Sonic hedgehog

gen de la especie Homo sapiens

El homólogo Sonic hedgehog (SHH) es una de las tres proteínas de la familia hedgehog. SHH es el ligando mejor estudiado de la vía de señalización hedgehog. Juega un papel esencial en la regulación de la organogénesis de los vertebrados, como el crecimiento de las falanges de las extremidades y la organización del cerebro. Sonic hedgehog es un ejemplo canónico de un morfógeno tal como fue definido por el modelo de la bandera francesa de Lewis Wolpert: una molécula que difunde para formar un gradiente de concentración y tiene diferentes efectos en las células del embrión en desarrollo dependiendo de su concentración. SHH sigue siendo importante en el adulto, controlado la división celular de células madre adultas y está implicado en el desarrollo de ciertos cánceres.

Sonic hedgehog

Estructura tridimensional del dominio de señalización de Sonic hedgehog
Identificadores
Nomenclatura
 Otros nombres
SHH, HHG1, HLP3, HPE3, MCOPCB5, SMMCI, TPT, TPTPS, sonic hedgehog, Sonic hedgehog, ShhNC
Locus Cr. 7 [1]

Familia Hedgehog editar

El gen Drosophila hedgehog fue bautizado de tal forma puesto que su pérdida de función causa un fenotipo cubierto por dentículos puntiagudos en las moscas de las frutas, similares a las de un erizo. Este gen tiene tres homólogos en vertebrados. Los dos primeros, Desert hedgehog (Dhh), e Indian hedgehog (Ihh), fueron nombrados según especies de erizos existentes. Dhh se expresa en las células de Sertoli en los testículos, e Ihh se expresa a su vez en el cartílago y es importante para el crecimiento de hueso postnatal.[1][2]Sonic hedgehog (Shh), nombrado en honor al personaje de videojuegos de Sega, es el homólogo de hedgehog en vertebrados con mayor número de funciones, principalmente en el desarrollo embrionario.[3]​ Las proteínas de la familia hedgehog son factores paracrinos con actividades morfogenicas. En el embrión inducen la diferenciación celular y generan barreras entre tejidos. Para que una proteína hedgehog sea funcional debe estar acoplada a una molécula de colesterol. Esta unión tiene como resultado adicional una mayor capacidad de difusión entre tejidos.[4]

Funciones editar

Neurulación editar

Shh es esencial para la formación del tubo neural en humanos y otros vertebrados, junto con genes como Pax3 y openbrain. El tubo neural debe polarizarse dorso-ventralmente para dar origen a dos tipos de neuronas: por una lado las neuronas espinales, que reciben señales de las neuronas sensoriales, situadas en la parte dorsal, y por otro lado las neuronas motrices situadas en la parte ventral. El patrón ventral está determinado por la secreción de la proteína sonic hedgehog en el notocordio. A su vez, el patrón dorsal está determinado por la secreción en el ectodermo de proteínas de la familia TGF-β como BMP4, BMP7, BMP5, Dorsalin y Activin. Los gradientes formados por estos factores paracrinos determinan la identidad de las células del tubo: dorsalmente se forma la placa del techo y ventralmente la placa del piso.[5][6]​ La importancia de la secreción de la proteína sonic hedgehog por el notocordio puede ser demostrada por el trasplante de este último, a los lados del tubo neural. Las células del tubo neural adyacentes al notocordio trasplantado, toman la identidad de las células de la placa del piso.[7][8]​ Adicionalmente, la expresión de Sonic hedgehog en la placa del piso juega un papel importante en la atracción de las neuronas comisurales a la línea media ventral.[9]

Especificación de las neuronas motrices editar

Para que la especificación de las neuronas motrices se lleve a cabo se tienen que dar dos procesos. El primero es regulado por la secreción de Sonic hedgehog en el notocordio, y consiste en la especificación de las neuronas del margen ventrolateral en neuronas ventrales. El segundo paso, regulado igualmente por la secreción de Shh, esta vez en la placa del piso del tubo neural, indica a las neuronas ventrales que se conviertan en neuronas motrices, y no en interneuronas.[10]​ Shh puede por lo tanto inducir a células madre neurales obtenidas mediante clonaje terapéutico, a diferenciarse en células madre neurales ventrales.

Crecimiento cerebral editar

Alteraciones en el gen Shh, junto con genes como ASPM, NCAM y microcephalin, pueden afectar el crecimiento del cerebro en humanos y otros vertebrados causando microcefalia, ya que se expresan en zonas donde ocurre la neurogénesis.[11]​ Estos genes han sido seleccionados positivamente durante la evolución de los humanos, dando como resultados mayor crecimiento del cerebro en comparación a otros primates como chimpancés, orangutanes y gorilas.[12]

Apoptosis editar

El fenómeno de muerte celular programada, apoptosis, está mediado por proteasas llamadas caspasas. Estas digieren la célula desde el interior, cortando proteínas celulares y fragmentando el ADN. En el tubo neural del pollo, la proteína receptora de hedgehog Patched, activa las caspasas. La unión de sonic heghog suprime patched y por lo tanto las caspasas no se activan, inhibiendo así el proceso de apoptosis.[13]​ Receptores dependientes como patched previenen la formación de células neurales fuera de los tejidos indicados, y la ausencia de dichos receptores está asociada a cánceres.[14]

Desarrollo de los dientes editar

El nudo de enamel, constituye el centro de señalización de los dientes. Su formación es inducida en el epitelio por la mesenquima derivada de la cresta neural. Este nudo secreta una gran variedad de factores paracrinos, entre los cuales están Shh, BMP2, BMP4, BMP7, y FGF4. Shh y FGF4 inducen la proliferación de las células para formar las cúspides.[15][16]​ Los BMPs se autorregulan, y regulan la producción de sus inhibidores generando un efecto de bloqueo en la proliferación epitelial. Shh y los FGFs tienen una actividad inhibitoria sobre los BMPs. El patrón de actividad localizada de estos factores, genera la gran diversidad de formas y cambios en los dientes de diferentes especies.[17]

Determinación del eje derecha-izquierda editar

Durante el desarrollo del pollo, Shh y chordin se expresan de manera localizada en la parte anterior de la banda primitiva y en el nódulo de hensen. Cuando la banda primitiva alcanza su máxima longitud, Shh deja de expresarse en el lado derecho del embrión inhibido por la expresión de Activin B, quién a su vez activa la expresión de FGF8. En el lado izquierdo del embrión Shh activa la expresión de Caronte, quien se encarga de inhibir a bmp, que se encontraba inhibiendo a nodal y lefty-2, por lo tanto estos se van a expresar del lado izquierdo, permitiendo la expresión del gen pitx-2 e inhibiendo la expresión del gen snail (función de nodal y lefty-2).Este proceso determina la formación del eje derecha-izquierda.[18]

Osificación endocondral editar

La osificación endocondral, un proceso que se da en la columna, costillas, pelvis y extremidades, involucra la formación de tejido cartilaginoso a partir e células mesenquimales y el posterior reemplazo del cartílago por hueso. Sonic hedgehog genera la diferenciación de células mesenquimales en células cartilaginosas, mediante la inducción de la expresión de Pax1 en las células esclerotomales adyacentes.[19]

Desarrollo de extremidades editar

Durante la formación de las extremidades, una zona específica del mesodermo determina la identidad antero-posterior de la extremidad: la zona de actividad polarizante (ZPA). Esta zona está determinada por la expresión de Shh. Los factores de trascripción dHAND, Hoxd12 y Hoxb8 operan conjuntamente para activar la expresión de Shh y limitarla a la mesénquima posterior.[20]​ Las células de la ZPA donde se secreta Shh, no sufren apoptosis como las células de la cresta ectodérmica apical (AER), otra zona importante en la determinación de la identidad de la extremidad, sino que pasan a formar el hueso, la piel y el músculo de la extremidad. En embriones normales, el gen Shh es activado por los FGFs presentes en el cogollo de la pierna, mientras que los genes de FGF en la AER son activados por Shh. La proteína Shh, induce a Gremlin, un inhibidor de BMPs, previniendo así que los BMPs inhiban los FGFs de la AER.[21]​ Esto quiere decir, que una vez se han establecido la ZPA y la AER, estos genes se soportan mutuamente.[22]​ La retroalimentación positiva generada, se detiene una vez que las células de la ZPA forman una barrera entre las células que secretan Shh y las que secretan Gremlin para mantener la AER.[23]​ Actuando típicamente como un morfógeno, Shh puede determinar la identidad de los dedos que se forman en la extremidad, dependiendo de su concentración y tiempo de expresión en cada dedo[24][25]​ El trasplante de la ZPA, o de células que secretan Shh al margen anterior del cogollo de la extremidad en formación conlleva a la formación de un patrón simétrico de expresión de Hoxd, y una duplicación simétrica en el número de dedos.[26]​ En la extremidad amputada de una salamandra, shh se expresa en el blastema, al igual que se expresaba en la formación de la extremidad.[27][28]

Desarrollo del intestino editar

El intestino sufre un proceso de especialización regional durante el desarrollo del pollo. Los límites entre regiones están dados por la interacción con el mesodermo. Cuando el tubo intestinal empieza a formarse en los extremos anterior y posterior, induce la especialización regional del mesodermo esplácnico, donde Shh está involucrado. En las etapas más tempranas del desarrollo la expresión de Shh está limitada al intestino posterior y a la faringe. A medida que el tubo intestinal se extiende hacia el centro del embrión, el área de expresión de Shh se extiende de igual manera. Su expresión desigual a través de todo el tubo delimita las zonas del mesodermo que rodea el intestino.[29]

Determinación del esclerotoma editar

La especialización de los somitas se lleva a cabo por la interacción entre varios tejidos. La parte ventral media del somita, es inducida a diferenciarse en esclerotoma por factor paracrinos entre los cuales se destaca Sonic hedgehog. Este es secretado por el notocordio y la placa del piso del tubo neural.[30][31]​ El esclerotoma dará origen posteriormente a partes de la columna vertebral y la mayoría del cráneo.

Desarrollo del páncreas editar

Mientras que la presencia de células cardíacas induce la formación del hígado, la presencia de células del notocordio la previene. El caso contrario se da durante el desarrollo del páncreas. La presencia del notocordio y la ausencia del corazón generan la formación del páncreas a partir del intestino. Esta activación se da porque el notocordio inhibe de la expresión de Shh en el endodermo.[32][33]Shh se expresa a lo largo de todo el endodermo intestinal, excepto en la región del páncreas. El notocordio secreta FGF2 y activin que inhiben a shh. Si se induce la expresión de shh experimentalmente, la formación del páncreas no se da y el tejido sigue siendo tejido intestinal.[34][35][36]

Desarrollo de ojos editar

La formación de dos ojos bilaterales a partir del ojo central primordial, depende de la expresión de Shh. Éste tiene una acción antagónica al gen Pax6. De ser inhibido Shh, el ojo central no se separa resultando en la condición conocida como ciclopía: un único ojo ubicado generalmente bajo la nariz. Por el contrario una sobreexpresión de Shh suprime demasiado a Pax6, impidiendo la formación de los ojos.[37][38][39]​ Este es el fenómeno que lleva al arresto de la formación de los ojos en las poblaciones troglófilas de Astayanax mexicanum.[40]

Desarrollo de plumas y escamas editar

Las plumas al igual que el pelo y escamas son apéndices cutáneos formados por la interacción epitelio mesénquima entre la epidermis y el mesodermo dermal. Algunas de las proteínas paracrinas encargadas de inducir ciertas células y crear barreras entre tejidos.[41]

Shh y BMP2 se expresan durante la formación de las escamas en reptiles y de las plumas aves. El cambio que pudo haber dado origen a las plumas a partir de un ancestro reptil con escamas, es la localización de la expresión de Shh y BMP2 en la parte distal de la estructura, estimulando así la proliferación de células mesenquimales en el eje vertical de la pluma, para formar el raquis.[42][43]

Hay tres niveles de ramificación en plumas: Del raquis a barbas, de barbas a bárbulas y de bárbulas a ganchos. En una posición más distal a lo largo del folículo, el epitelio de la cresta de la barba prolifera y se diferencia para formar las placas marginales, placas de las bárbulas y las placas axiales.[43]​ Las placas de las barbas formarán las barbas mientras que las placas axial y marginal se convertirán en los espacios entre las estructuras de la pluma.[43]

Sonic Hedgehog (Shh) y BMP poseen interacciones complejas en la formación de las plumas. BMP4 posee una interacción antagonista con noggin, donde BMP4 posee un rol crítico en la ramificación de la pluma gracias a que promueve la formación del raquis y fusión de barbas mientras que noggin mejora la ramificación del raquis y de la barba.[43]​ Shh induce apoptosis en la placa marginal la cual termina en los espacios entre las barbas.

Shh y BMP2 interactúan de forma antagonista en la morfogénesis de la cresta de la barba, donde Shh es el que activa y promueve su propia transcripción mientras que BMP2 inhibe y regula la expresión de Shh.[44]​ En plumas penaceas se ha visto la importancia de esta interacción en señalización entre Shh y BMP2, donde un gradiente de señalización dorso ventral es importante para la formación de la cresta de la barba (forma helicoidal) y formación del raquis.[44]

Metamorfosis en ranas editar

Durante la metamorfosis de las ranas, el intestino de los renacuajos adaptado a una dieta herbívora, debe acortarse para adaptarse a una dieta carnívora. La absorción de las células en exceso y la reprogramación de las células restantes está mediada por la acción de la metaloproteinasa stromelysin-3 y por la transcripción de BMP4 y Shh.[45]

Véase también editar

Referencias editar

  1. Bitgood, M. J.; McMahon, A. P. (Noviembre de 1995). «Hedgehog and Bmp genes are coexpressed at many diverse sites of cell-cell interaction in the mouse embryo». Developmental Biology 172 (1): 126-138. ISSN 0012-1606. PMID 7589793. doi:10.1006/dbio.1995.0010. Consultado el 21 de marzo de 2023. 
  2. Bitgood, M. J.; Shen, L.; McMahon, A. P. (1 de marzo de 1996). «Sertoli cell signaling by Desert hedgehog regulates the male germline». Current biology: CB 6 (3): 298-304. ISSN 0960-9822. PMID 8805249. doi:10.1016/s0960-9822(02)00480-3. Consultado el 21 de marzo de 2023. 
  3. Campillo, Santiago (21 de abril de 2016). «Cómo nos crecieron los brazos gracias a la proteína “Sonic hedgehog”». Hipertextual. Archivado desde el original el 22 de abril de 2016. Consultado el 13 de diciembre de 2018. 
  4. Lewis, P. M.; Dunn, M. P.; McMahon, J. A.; Logan, M.; Martin, J. F.; St-Jacques, B.; McMahon, A. P. (1 de junio de 2001). «Cholesterol modification of sonic hedgehog is required for long-range signaling activity and effective modulation of signaling by Ptc1». Cell 105 (5): 599-612. ISSN 0092-8674. PMID 11389830. doi:10.1016/s0092-8674(01)00369-5. Consultado el 21 de marzo de 2023. 
  5. Roelink, H.; Porter, J. A.; Chiang, C.; Tanabe, Y.; Chang, D. T.; Beachy, P. A.; Jessell, T. M. (5 de mayo de 1995). «Floor plate and motor neuron induction by different concentrations of the amino-terminal cleavage product of sonic hedgehog autoproteolysis». Cell 81 (3): 445-455. ISSN 0092-8674. PMID 7736596. doi:10.1016/0092-8674(95)90397-6. Consultado el 21 de marzo de 2023. 
  6. Briscoe, J.; Sussel, L.; Serup, P.; Hartigan-O'Connor, D.; Jessell, T. M.; Rubenstein, J. L.; Ericson, J. (15 de abril de 1999). «Homeobox gene Nkx2.2 and specification of neuronal identity by graded Sonic hedgehog signalling». Nature 398 (6728): 622-627. ISSN 0028-0836. PMID 10217145. doi:10.1038/19315. Consultado el 21 de marzo de 2023. 
  7. Placzek, M.; Tessier-Lavigne, M.; Yamada, T.; Jessell, T.; Dodd, J. (16 de noviembre de 1990). «Mesodermal control of neural cell identity: floor plate induction by the notochord». Science (New York, N.Y.) 250 (4983): 985-988. ISSN 0036-8075. PMID 2237443. doi:10.1126/science.2237443. Consultado el 21 de marzo de 2023. 
  8. Echelard, Y.; Epstein, D. J.; St-Jacques, B.; Shen, L.; Mohler, J.; McMahon, J. A.; McMahon, A. P. (31 de diciembre de 1993). «Sonic hedgehog, a member of a family of putative signaling molecules, is implicated in the regulation of CNS polarity». Cell 75 (7): 1417-1430. ISSN 0092-8674. PMID 7916661. doi:10.1016/0092-8674(93)90627-3. Consultado el 21 de marzo de 2023. 
  9. Charron, Frédéric; Stein, Elke; Jeong, Juhee; McMahon, Andrew P.; Tessier-Lavigne, Marc (4 de abril de 2003). «The morphogen sonic hedgehog is an axonal chemoattractant that collaborates with netrin-1 in midline axon guidance». Cell 113 (1): 11-23. ISSN 0092-8674. PMID 12679031. doi:10.1016/s0092-8674(03)00199-5. Consultado el 21 de marzo de 2023. 
  10. Ericson, J.; Morton, S.; Kawakami, A.; Roelink, H.; Jessell, T. M. (15 de noviembre de 1996). «Two critical periods of Sonic Hedgehog signaling required for the specification of motor neuron identity». Cell 87 (4): 661-673. ISSN 0092-8674. PMID 8929535. doi:10.1016/s0092-8674(00)81386-0. Consultado el 21 de marzo de 2023. 
  11. Bond, Jacquelyn; Roberts, Emma; Mochida, Ganesh H.; Hampshire, Daniel J.; Scott, Sheila; Askham, Jonathan M.; Springell, Kelly; Mahadevan, Meera et al. (Octubre de 2002). «ASPM is a major determinant of cerebral cortical size». Nature Genetics 32 (2): 316-320. ISSN 1061-4036. PMID 12355089. doi:10.1038/ng995. Consultado el 21 de marzo de 2023. 
  12. Kouprina, Natalay; Pavlicek, Adam; Mochida, Ganeshwaran H.; Solomon, Gregory; Gersch, William; Yoon, Young-Ho; Collura, Randall; Ruvolo, Maryellen et al. (Mayo de 2004). «Accelerated evolution of the ASPM gene controlling brain size begins prior to human brain expansion». PLoS biology 2 (5): E126. ISSN 1545-7885. PMID 15045028. doi:10.1371/journal.pbio.0020126. Consultado el 21 de marzo de 2023. 
  13. Thibert, Chantal; Teillet, Marie-Aimée; Lapointe, Françoise; Mazelin, Laetitia; Le Douarin, Nicole M.; Mehlen, Patrick (8 de agosto de 2003). «Inhibition of neuroepithelial patched-induced apoptosis by sonic hedgehog». Science (New York, N.Y.) 301 (5634): 843-846. ISSN 1095-9203. PMID 12907805. doi:10.1126/science.1085405. Consultado el 21 de marzo de 2023. 
  14. Porter, Alan G.; Dhakshinamoorthy, Saravanakumar (Junio de 2004). «Apoptosis initiated by dependence receptors: a new paradigm for cell death?». BioEssays: News and Reviews in Molecular, Cellular and Developmental Biology 26 (6): 656-664. ISSN 0265-9247. PMID 15170863. doi:10.1002/bies.20037. Consultado el 21 de marzo de 2023. 
  15. Jernvall, J.; Kettunen, P.; Karavanova, I.; Martin, L. B.; Thesleff, I. (Septiembre de 1994). «Evidence for the role of the enamel knot as a control center in mammalian tooth cusp formation: non-dividing cells express growth stimulating Fgf-4 gene». The International Journal of Developmental Biology 38 (3): 463-469. ISSN 0214-6282. PMID 7848830. Consultado el 21 de marzo de 2023. 
  16. Vaahtokari, A.; Aberg, T.; Jernvall, J.; Keränen, S.; Thesleff, I. (Enero de 1996). «The enamel knot as a signaling center in the developing mouse tooth». Mechanisms of Development 54 (1): 39-43. ISSN 0925-4773. PMID 8808404. doi:10.1016/0925-4773(95)00459-9. Consultado el 21 de marzo de 2023. 
  17. Salazar-Ciudad, Isaac; Jernvall, Jukka (2004). «How different types of pattern formation mechanisms affect the evolution of form and development». Evolution & Development 6 (1): 6-16. ISSN 1520-541X. PMID 15108813. doi:10.1111/j.1525-142x.2004.04002.x. Consultado el 21 de marzo de 2023. 
  18. Levin, Michael (Octubre de 2003). «Motor protein control of ion flux is an early step in embryonic left-right asymmetry». BioEssays (en inglés) 25 (10): 1002-1010. ISSN 0265-9247. doi:10.1002/bies.10339. Consultado el 21 de marzo de 2023. 
  19. Cserjesi, P.; Brown, D.; Ligon, K. L.; Lyons, G. E.; Copeland, N. G.; Gilbert, D. J.; Jenkins, N. A.; Olson, E. N. (Abril de 1995). «Scleraxis: a basic helix-loop-helix protein that prefigures skeletal formation during mouse embryogenesis». Development (Cambridge, England) 121 (4): 1099-1110. ISSN 0950-1991. PMID 7743923. doi:10.1242/dev.121.4.1099. Consultado el 21 de marzo de 2023. 
  20. Lettice, Laura A.; Heaney, Simon J. H.; Purdie, Lorna A.; Li, Li; de Beer, Philippe; Oostra, Ben A.; Goode, Debbie; Elgar, Greg et al. (15 de julio de 2003). «A long-range Shh enhancer regulates expression in the developing limb and fin and is associated with preaxial polydactyly». Human Molecular Genetics 12 (14): 1725-1735. ISSN 0964-6906. PMID 12837695. doi:10.1093/hmg/ddg180. Consultado el 21 de marzo de 2023. 
  21. Zúñiga, A.; Haramis, A. P.; McMahon, A. P.; Zeller, R. (7 de octubre de 1999). «Signal relay by BMP antagonism controls the SHH/FGF4 feedback loop in vertebrate limb buds». Nature 401 (6753): 598-602. ISSN 0028-0836. PMID 10524628. doi:10.1038/44157. Consultado el 21 de marzo de 2023. 
  22. Niswander, L.; Jeffrey, S.; Martin, G. R.; Tickle, C. (13 de octubre de 1994). «A positive feedback loop coordinates growth and patterning in the vertebrate limb». Nature 371 (6498): 609-612. ISSN 0028-0836. PMID 7935794. doi:10.1038/371609a0. Consultado el 21 de marzo de 2023. 
  23. Scherz, Paul J.; Harfe, Brian D.; McMahon, Andrew P.; Tabin, Clifford J. (16 de julio de 2004). «The limb bud Shh-Fgf feedback loop is terminated by expansion of former ZPA cells». Science (New York, N.Y.) 305 (5682): 396-399. ISSN 1095-9203. PMID 15256670. doi:10.1126/science.1096966. Consultado el 21 de marzo de 2023. 
  24. Ahn, Sohyun; Joyner, Alexandra L. (20 de agosto de 2004). «Dynamic changes in the response of cells to positive hedgehog signaling during mouse limb patterning». Cell 118 (4): 505-516. ISSN 0092-8674. PMID 15315762. doi:10.1016/j.cell.2004.07.023. Consultado el 21 de marzo de 2023. 
  25. Harfe, Brian D.; Scherz, Paul J.; Nissim, Sahar; Tian, Hua; McMahon, Andrew P.; Tabin, Clifford J. (20 de agosto de 2004). «Evidence for an expansion-based temporal Shh gradient in specifying vertebrate digit identities». Cell 118 (4): 517-528. ISSN 0092-8674. PMID 15315763. doi:10.1016/j.cell.2004.07.024. Consultado el 21 de marzo de 2023. 
  26. Riddle, R. D.; Johnson, R. L.; Laufer, E.; Tabin, C. (31 de diciembre de 1993). «Sonic hedgehog mediates the polarizing activity of the ZPA». Cell 75 (7): 1401-1416. ISSN 0092-8674. PMID 8269518. doi:10.1016/0092-8674(93)90626-2. Consultado el 21 de marzo de 2023. 
  27. Imokawa, Y.; Yoshizato, K. (19 de agosto de 1997). «Expression of Sonic hedgehog gene in regenerating newt limb blastemas recapitulates that in developing limb buds». Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 94 (17): 9159-9164. ISSN 0027-8424. PMID 9256452. doi:10.1073/pnas.94.17.9159. Consultado el 21 de marzo de 2023. 
  28. Torok, M. A.; Gardiner, D. M.; Izpisúa-Belmonte, J. C.; Bryant, S. V. (1 de julio de 1999). «Sonic hedgehog (shh) expression in developing and regenerating axolotl limbs». The Journal of Experimental Zoology 284 (2): 197-206. ISSN 0022-104X. PMID 10404648. Consultado el 21 de marzo de 2023. 
  29. Roberts, D. J.; Johnson, R. L.; Burke, A. C.; Nelson, C. E.; Morgan, B. A.; Tabin, C. (Octubre de 1995). «Sonic hedgehog is an endodermal signal inducing Bmp-4 and Hox genes during induction and regionalization of the chick hindgut». Development (Cambridge, England) 121 (10): 3163-3174. ISSN 0950-1991. PMID 7588051. doi:10.1242/dev.121.10.3163. Consultado el 21 de marzo de 2023. 
  30. Fan, C. M.; Tessier-Lavigne, M. (30 de diciembre de 1994). «Patterning of mammalian somites by surface ectoderm and notochord: evidence for sclerotome induction by a hedgehog homolog». Cell 79 (7): 1175-1186. ISSN 0092-8674. PMID 8001153. doi:10.1016/0092-8674(94)90009-4. Consultado el 21 de marzo de 2023. 
  31. Johnson, R. L.; Laufer, E.; Riddle, R. D.; Tabin, C. (30 de diciembre de 1994). «Ectopic expression of Sonic hedgehog alters dorsal-ventral patterning of somites». Cell 79 (7): 1165-1173. ISSN 0092-8674. PMID 8001152. doi:10.1016/0092-8674(94)90008-6. Consultado el 21 de marzo de 2023. 
  32. Apelqvist, A.; Ahlgren, U.; Edlund, H. (1 de octubre de 1997). «Sonic hedgehog directs specialised mesoderm differentiation in the intestine and pancreas». Current biology: CB 7 (10): 801-804. ISSN 0960-9822. PMID 9368764. doi:10.1016/s0960-9822(06)00340-x. Consultado el 21 de marzo de 2023. 
  33. Hebrok, M.; Kim, S. K.; Melton, D. A. (1 de junio de 1998). «Notochord repression of endodermal Sonic hedgehog permits pancreas development». Genes & Development 12 (11): 1705-1713. ISSN 0890-9369. PMID 9620856. doi:10.1101/gad.12.11.1705. Consultado el 21 de marzo de 2023. 
  34. Offield, M. F.; Jetton, T. L.; Labosky, P. A.; Ray, M.; Stein, R. W.; Magnuson, M. A.; Hogan, B. L.; Wright, C. V. (Marzo de 1996). «PDX-1 is required for pancreatic outgrowth and differentiation of the rostral duodenum». Development (Cambridge, England) 122 (3): 983-995. ISSN 0950-1991. PMID 8631275. doi:10.1242/dev.122.3.983. Consultado el 21 de marzo de 2023. 
  35. Jonsson, J.; Carlsson, L.; Edlund, T.; Edlund, H. (13 de octubre de 1994). «Insulin-promoter-factor 1 is required for pancreas development in mice». Nature 371 (6498): 606-609. ISSN 0028-0836. PMID 7935793. doi:10.1038/371606a0. Consultado el 21 de marzo de 2023. 
  36. Ahlgren, U.; Jonsson, J.; Edlund, H. (Mayo de 1996). «The morphogenesis of the pancreatic mesenchyme is uncoupled from that of the pancreatic epithelium in IPF1/PDX1-deficient mice». Development (Cambridge, England) 122 (5): 1409-1416. ISSN 0950-1991. PMID 8625829. doi:10.1242/dev.122.5.1409. Consultado el 21 de marzo de 2023. 
  37. Chiang, C.; Litingtung, Y.; Lee, E.; Young, K. E.; Corden, J. L.; Westphal, H.; Beachy, P. A. (3 de octubre de 1996). «Cyclopia and defective axial patterning in mice lacking Sonic hedgehog gene function». Nature 383 (6599): 407-413. ISSN 0028-0836. PMID 8837770. doi:10.1038/383407a0. Consultado el 21 de marzo de 2023. 
  38. Kelley, R. L.; Roessler, E.; Hennekam, R. C.; Feldman, G. L.; Kosaki, K.; Jones, M. C.; Palumbos, J. C.; Muenke, M. (30 de diciembre de 1996). «Holoprosencephaly in RSH/Smith-Lemli-Opitz syndrome: does abnormal cholesterol metabolism affect the function of Sonic Hedgehog?». American Journal of Medical Genetics 66 (4): 478-484. ISSN 0148-7299. PMID 8989473. doi:10.1002/(SICI)1096-8628(19961230)66:4<478::AID-AJMG22>3.0.CO;2-Q. Consultado el 21 de marzo de 2023. 
  39. Roessler, E.; Belloni, E.; Gaudenz, K.; Jay, P.; Berta, P.; Scherer, S. W.; Tsui, L. C.; Muenke, M. (Noviembre de 1996). «Mutations in the human Sonic Hedgehog gene cause holoprosencephaly». Nature Genetics 14 (3): 357-360. ISSN 1061-4036. PMID 8896572. doi:10.1038/ng1196-357. Consultado el 21 de marzo de 2023. 
  40. Yamamoto, Yoshiyuki; Stock, David W.; Jeffery, William R. (14 de octubre de 2004). «Hedgehog signalling controls eye degeneration in blind cavefish». Nature 431 (7010): 844-847. ISSN 1476-4687. PMID 15483612. doi:10.1038/nature02864. Consultado el 21 de marzo de 2023. 
  41. Gilbert, Scott F. (2014). Developmental biology. Sunderland, MA, USA : Sinauer Associates, Inc., Publishers. ISBN 978-0-87893-978-7. Consultado el 21 de marzo de 2023. 
  42. Harris, Matthew P.; Fallon, John F.; Prum, Richard O. (15 de agosto de 2002). «Shh-Bmp2 signaling module and the evolutionary origin and diversification of feathers». The Journal of Experimental Zoology 294 (2): 160-176. ISSN 0022-104X. PMID 12210117. doi:10.1002/jez.10157. Consultado el 21 de marzo de 2023. 
  43. a b c d Yu, Mingke; Wu, Ping; Widelitz, Randall B.; Chuong, Cheng-Ming (21 de noviembre de 2002). «The morphogenesis of feathers». Nature 420 (6913): 308-312. ISSN 0028-0836. PMC 4386656. PMID 12442169. doi:10.1038/nature01196. Consultado el 21 de marzo de 2023. 
  44. a b Harris, Matthew P.; Williamson, Scott; Fallon, John F.; Meinhardt, Hans; Prum, Richard O. (16 de agosto de 2005). «Molecular evidence for an activator-inhibitor mechanism in development of embryonic feather branching». Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 102 (33): 11734-11739. ISSN 0027-8424. PMC 1187956. PMID 16087884. doi:10.1073/pnas.0500781102. Consultado el 21 de marzo de 2023. 
  45. Stolow, M. A.; Shi, Y. B. (11 de julio de 1995). «Xenopus sonic hedgehog as a potential morphogen during embryogenesis and thyroid hormone-dependent metamorphosis». Nucleic Acids Research 23 (13): 2555-2562. ISSN 0305-1048. PMID 7630736. doi:10.1093/nar/23.13.2555. Consultado el 21 de marzo de 2023.