Diferencia entre revisiones de «Excipiente»
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* '''Saborizantes y colorantes''': sirven para mejorar las propiedades organolépticas, y por tanto, aumentar el cumplimiento terapéutico.
== Los excipientes y su funcionalidad en productos
farmacéuticos sólidos ==
Los excipientes
La farmacopea y el formulario nacional de los [[Estados Unidos de
América]] define a los excipientes como: Cualquier componente
que se agrega intencionalmente a la formulación de una forma
farmacéutica, que es diferente del principio activo. [[La comisión
internacional de los excipientes]] los define como: Sustancias,aparte del principio activo, que se encuentran en una forma de
dosificación, las cuales se han evaluado de manera apropiada en
su seguridad y que se incluyen en un sistema de suministro de
fármacos para ayudar en su procesamiento o manufactura, para
proteger, apoyar y mejorar la estabilidad, la biodisponibilidad o
la aceptabilidad por el paciente, para apoyar en la identificación
del producto, para mejorar cualesquier otros atributos de
seguridad y efectividad de la forma de dosificación, durante su
almacenamiento y durante su uso.
La definición anterior incluye a los solventes utilizados durante
la producción a pesar de que no se conserven en el producto
terminado. Como se puede ver, los excipientes ayudan en la
fabricación y en el desempeño de las formas de dosificación,
sirviendo a diferentes propósitos. Tomando como ejemplo a los
productos farmacéuticos sólidos, los propósitos serían como los
de diluyente, aglutinante, desintegrante, lubricante, etc. Los
excipientes son considerados como componentes funcionales
de una formulación.
En contraste con los excipientes utilizados antes de la
nanotecnología, la funcionalidad de los excipientes emergentes
es de mucho mayor repercusión sobre la conducción del fármaco
hacia una meta específica y sobre su actividad sobre tejidos
o células específicas. Esto es, la actividad terapéutica de los
fármacos se ve influida en mayor medida por los excipientes.
Varios de los excipientes nuevos son entidades muy complejas,
comparadas con los excipientes tradicionales. Entre ellos se
encuentran los dendrímeros, las nanopartículas, los nanotubos
de carbono, los cocleatos, las huellas o sondas cuánticas y las
estructuras biomiméticas.
Los dendrímeros, se han utilizado como transportadores en
sistemas de suministro de fármacos. Los dendrímeros son
polímeros con una estructura en forma de árbol y casi esféricos,
con diámetros entre 2 y 10 nm, que se utilizan como tales y como
bloques para la construcción de sistemas supramoleculares. Entre
los usos actuales y futuros de los dendrímeros se encuentran14:
• Suministro de ácidos nucléicos, fármacos encapsulados y
fármacos enlazados covalentemente
• Formación de películas para liberación controlada
• Lubricantes para procesos farmacéuticos
• Transportadores para sistemas de suministro de fármacos
• Reactivos de diagnóstico, serodiagnosis y sistemas biosensores
• Vacunas contra bacterias, virus y parásitos
• Modificadores de las interacciones célula-célula y en la
expresión de genes
Un ejemplo de la utilización de los dendrímeros es con fármacos
que actúan contra células cancerigenas. En algunas variedades
de células [[cancerigenas]] se encuentran sobre expresados los
receptores de folato. Los dendrimeros modificados con folato utilizan esa circunstancia para orientarse hacia esas células a
través del reconocimiento ligando-receptor. Los dendrimeros
modificados se conjugan covalentemente con el fármaco
metotrexato para matar específicamente las células que expresen
este receptor. Esto ocurre después que el complejo dendrimero-
metotrexato, atrapado por las células por endocitosis mediada
por el receptor, libera el fármaco intracelularmente. El complejo
con el dendrimero permite dar dirección, capacidad para
formar imágenes y una liberación intracelular del fármaco.
Este complejo muestra una toxicidad 100 veces menor que el
metotrexato libre.15
Las nanopartículas son partículas coloidales sólidas de polímeros
biodegradables o materiales lipídicos de un tamaño de 10 a
1000 nm. Las nanopartículas funcionan como excipientes para
transportar fármacos adsorbidos sobre su superficie, dispersos
en el interior del polímero o lípido o disueltos en la matriz de
la partícula. La Tabla 1 ejemplifica algunos de los sistemas de
suministro de fármacos en que se han usado las nanopartículas,
incluyendo entre ellas a los liposomas, y que están aprobados
por la [[FDA]].
Los nanotubos de carbono son estructuras ordenadas de
nanomateriales grafíticos huecos. Conceptualmente los
nanotubos de carbono son hojas de grafeno simples o múltiples
que se han enrollado para dar nanotubos de una sola pared o de
paredes múltiples. Los de una pared muestran un diámetro es
de 0.4-2 nm y un largo que va de algunos cientos de nanómetros hasta varios micrómetros. Los de paredes múltiples coaxiales
presentan diámetros de 2-100 nm.
Los nanotubos de carbono son materiales con potencial para
usarlos como excipientes farmacéuticos debido a su estructura
flexible y a la posibilidad de funcionalizarlos químicamente. La
aplicación en sistemas biológicos depende de su compatibilidad
con medios hidrofílicos. Particularmente depende de su
solubilización en solventes farmacéuticos y de sus propiedades
químicas, fisicoquímicas y farmacéuticas.
Los nanotubos de carbono se han utilizado para orientar o dirigir
sustancias activas hacia órganos específicos. Un ejemplo de ello
es su aplicación para dirigir péptidos con actividad biológica
hacia el sistema inmune. Un epítope se unió covalentemente
a un grupo amino en un nanotubo de carbono, utilizando un
elemento de unión bifuncional. Los nanotubos modificados con
el péptido mimetizan la estructura secundaria que sirve para el
reconocimiento de anticuerpos monoclonales o policlonales.
La inmunización de ratones muestra que los conjugados de
los nanotubos con el péptido tienen una mayor respuesta de
anticuerpo in vivo que el péptido libre.
Las estructuras supramoleculares antes mencionadas son llamadas
dispositivos nanobiotecnológicos, dispositivos nanobiológicos o
nanodispositivos semisintéticos (biosintéticos). Un ejemplo de
su utilización farmacéutica es la orientación de los fármacos
hacia ciertos tejidos seleccionados. Los métodos para lograrlo
incluyen las preferencias celulares para atrapar las estructuras
supramoleculares de cierto tamaño y química superficial, una
partición o reparto preferente de los nanomateriales debido a su
grado de opsonización, la extravasación diferencial del sistema
vascular de varios tejidos o la afinidad de moléculas biológicas
integradas a los nanodispositivos con receptores en las células
o tejidos de interés.
El disparo seguro y efectivo de la acción terapéutica podría ser
también función de los nanodispositivos. El disparo de la acción
terapéutica podría incluir eventos como la liberación de un
fármaco desde un depósito o el procesamiento físico o químico
de los materiales farmacéuticos para transformarlos de un estado
inerte a uno activo. En este último caso el material inerte se
activa a un tiempo y en un lugar específico. Las estrategias
más comúnmente utilizadas para iniciar la acción terapéutica
son un estímulo externo, un sistema de disparo intrínseco y
una señalización secundaria. Estos sistemas requieren de una
activación predecible para controlar los nanodispositivos o de un
evento de disparo intrínseco definido espacial y temporalmente,
mediado por alguna condición particular. El evento de activación
podría ser la ruptura o separación de un inhibidor para liberar
los efectores. Otro modo de activación podría ser un cambio
químico o un cambio en la conformación del efector, como respuesta a una condición del medio ambiente.
Aún no se ha establecido claramente si las estructuras obtenidas
de la nanotecnología se puedan clasificar como excipientes, como
fármacos o como ambos. En términos generales, las estructuras
farmacéuticas obtenidas en la nanotecnología se denominan
como sistemas de suministro de fármacos. El argumento de que
un excipiente debe ser una molécula que se encuentre totalmente
separada y no unida covalentemente al principio activo excluiría
a la mayoría de los productos obtenidos en la nanotecnología.
Sin embargo, existen antecedentes en que se ha considerado
como excipientes a componentes unidos [[covalente]]mente a los
principios activos, por ejemplo, el polietilenglicol en [[proteínas]]
pegiladas y la albúmina en productos conjugados como el
complejo albúmina-doxorubicina.
==Interpretación literal de la definición de Excipiente== incluiría
también diversas moléculas o sustituyentes tales como virus
incompetentes para su replicación (vectores adenovirales o
retrovirales), componentes de proteínas bacterianas, anticuerpos
monoclonales, bacteriófagos, proteínas fusionadas y quimeras
moleculares. Un ejemplo de su uso sería él de un profármaco
con una enzima de direccionamiento hacia un gene. Esto es,
una quimera que contiene una secuencia de DNA que regula la
transcripción capaz de ser activada selectivamente en las células
de mamífero y que fue unida a una secuencia que decodifica una
enzima β-lactamasa y la libera a las células seleccionadas. La
enzima expresada en las células escogidas cataliza la conversión
de un profármaco, que se administra posteriormente, a un agente
tóxico. Un efecto similar se lograría utilizando un anticuerpo
conjugado a una enzima, que es capaz de catalizar in vivo la
transformación de una sustancia no-citotóxica a una que si
es citotóxica. En estos ejemplos la quimera o enzima unida al
anticuerpo se consideraría como un excipiente.
La evolución de la funcionalidad de los excipientes derivados de
la nanotecnología hace difícil el discriminar la diferencia entre
los excipientes y los fármacos; debido al papel tan importante
que juegan los excipientes en la respuesta clínica de los fármacos.
Se debe crear una nueva perspectiva acerca de que son los
excipientes y acerca de su contribución en la nueva generación
de los sistemas derivados de la nanotecnología, la biotecnología
y de los medicamentos genéticos.
Actualmente, muchas compañías farmacéuticas tratan de
disminuir sus costos de desarrollo sin comprometer la calidad
de sus productos. Para este fin se ha planteado la utilización de
excipientes, como un elemento de bajo costo, para aumentar la
funcionalidad de los medicamentos, esto sin afectar de manera
importante los costos básicos de la empresa. Los excipientes
permiten mejorar la efectividad de los fármacos de diferentes
maneras. Un ejemplo de ello sería el control de la absorción de
los fármacos, la mejora de la seguridad y de la estabilidad de
los medicamentos. Esta circunstancia nos enfatiza el aumento
de la importancia de los excipientes en la fabricación de formas farmacéuticas sólidas y su participación en la innovación de las
formulaciones.21
Los excipientes en el diseño de un producto
En muchos casos, los excipientes se podrían considerar como
un “mal necesario” en las formulaciones farmacéuticas. Los
excipientes son necesarios para suministrar los principios activos
pero el número de excipientes que requiere una formulación y sus
posibles interacciones pueden complicar el trabajo de diseño para
la fabricación comercial. Indudablemente la función económica
también es de considerarse en cada decisión que se toma en
la empresa farmacéutica, llevándonos a un análisis de costo-
beneficio y de oferta y demanda en la selección de excipientes.22
En un ejemplo de una forma farmacéutica sólida como lo es una
tableta, las características deseables que podrían constituirla
incluirían:
• Fácil de fabricar a diferentes escalas de producción
• Estable física y químicamente, aún en condiciones de
almacenamiento adversas
• Aceptable globalmente para los pacientes y los proveedores de
servicios de salud
• Suministra el principio activo al sitio de acción a una velocidad
óptima
• Se fabrica de manera económica y reproducible, utilizando
equipo de manufactura común
• Contiene pocos excipientes y estos están registrados en las
farmacopeas y los venden diferentes proveedores
• Los excipientes sólo se incluyen para un propósito específico
El principio de diseño de tal forma farmacéutica inicia con
el desarrollo de un perfil del producto que se desea fabricar.
Después de ello, es de vital importancia la comprensión de
diferentes paquetes de información que son necesarios para la
siguiente toma de decisiones. Los paquetes de información son:
• Propiedades físicas y químicas de los ingredientes activos
• Propiedades físicas y químicas de los excipientes que se podrían
utilizar
• Principios de operación del equipo de fabricación que esté
disponible en el mercado y en la empresa
Las propiedades del principio activo son la principal limitante
para la formulación y definen como es que este principio activo
responde a las condiciones de estrés que ocurren durante la
fabricación y el uso por el paciente. Una vez conocidas las
propiedades del principio activo, se pueden escoger los excipientes
y el método de fabricación que permitan superar las deficiencias
aparentes del fármaco para transformarse en un medicamento.
Esto enfatiza la importancia de la funcionalidad de cada excipiente
así como los beneficios de cada operación de fabricación.23
La selección de excipientes durante el desarrollo de un producto
farmacéutico se enfoca sobre las características que se desean o se buscan en el excipiente, por ejemplo, funcionalidad, consistencia
del material, aceptación por autoridades sanitarias, el costo, su
disponibilidad y su origen. Una selección sin prudencia tanto de
excipientes así como de los proveedores puede crear problemas
que podrían conducir al fracaso del desarrollo del producto.
La aplicación de los conceptos de la calidad a través del diseño
(quality by design) enfatiza la necesidad de caracterizar las
propiedades de los materiales, por ejemplo, sus propiedades de
tamaño y distribución del mismo, sus propiedades térmicas,
químicas, reológicas y mecánicas.24 Sin embargo, es necesario
también caracterizar su comportamiento tecnológico como
materia prima y hacer explicito su desempeño en la formulación
y en el proceso de manufactura.
La funcionalidad de los excipientes
La selección de los excipientes requiere un balance entre la
eficiencia en tiempo, en costo y en el desempeño esperado en
el producto. La razón para buscar la multifuncionalidad en los
excipientes es la disminución de su número en una formulación
así como la disminución de las etapas de procesamiento. Los
excipientes se utilizan para convertir un fármaco en una forma
farmacéutica que el paciente puede utilizar para tener un beneficio
terapéutico. Los excipientes se incluyen en una formulación por
poseer propiedades que en conjunto con un proceso permiten
fabricar un medicamento con las especificaciones requeridas. Las
propiedades deseadas de un excipiente se refieren a su desempeño
funcional o funcionalidad.25,26
La funcionalidad es la propiedad que es deseable en un excipiente
para ayudar en la fabricación y que mejora las condiciones de la
manufactura, la calidad o el desempeño del medicamento.
Obviamente todos los excipientes cumplen una función o un
propósito, si no fuera así no se incluirían en las formulaciones.
Sin embargo, la funcionalidad de un excipiente se refiere a su
contribución en la elaboración, la liberación, identidad y en la
forma de dosificación. La funcionalidad no sólo dependería
de las propiedades intrínsecas del excipiente, sino también
de la aplicación a una fórmula y a un proceso específico; la
funcionalidad va más allá del excipiente. Esto quiere decir que no
se podría garantizar totalmente la funcionalidad del excipiente
de forma aislada.25
Cada formulación o producto tiene sus propios requisitos o
exigencias para la funcionalidad de un excipiente. Por esta
razón, la funcionalidad sólo puede determinarse en un lote y
un producto específico.
Lo que podría considerarse una funcionalidad para un producto
podría ser la disfuncionalidad para otro. Sin embargo, ciertas
propiedades de los excipientes podrían relacionarse a la
funcionalidad de una manera más general y servir como medio
de control de los excipientes. Estas características relacionadas con la funcionalidad serían subrogadas o representantes de la
funcionalidad, pudiendo medirse y establecer límites sobre ellas.
Tomando en consideración el paradigma de las tecnologías
analíticas de los procesos (PAT) de que los productos pueden
ser mejor controlados cuando hay un mayor control del proceso,
se puede decir que si hay un mejor control y comprensión de
las características de los excipientes y de las características que
afectan su desempeño en la formulación y en el proceso, los
productos serían mejor controlados en sus características de
producto terminado.27
Actualmente se considera que la funcionalidad de los excipientes
podría determinarse a través de pruebas de funcionalidad subrogadas,
esto es, a través de pruebas físicas que tengan alguna relación con
la funcionalidad requerida o con las pruebas de desempeño.
En el sentido antes expresado, se buscan pruebas que nos
permitan predecir si es que un lote particular de un excipiente
cumple los requisitos de funcionalidad para fabricar un producto
que cumple con las especificaciones establecidas, en todos sus
aspectos. Las características relevantes diferirán para cada
aplicación del excipiente. Para cada aplicación del excipiente
se podrían identificar los parámetros que sean críticos para la
función específica del excipiente en esa aplicación en particular.28
Las características relacionadas con la funcionalidad serían
características físicas y/o fisicoquímicas que son críticas para los
usos típicos de un excipiente. Sin embargo, también se podrían
utilizar como pruebas subrogadas aquellas que demuestran
el desempeño tecnológico de los excipientes puros sin una
formulación o aplicación a un fármaco y producto específico. Estas
pruebas podrían incluirse en las especificaciones del excipiente.
Entre las pruebas subrogadas de funcionalidad referentes al
desempeño tecnológico se incluyen las curvas de compactabilidad,
de presión de expulsión y las propiedades de desintegración de los
excipientes individuales, en su forma de tabletas.
Otras definiciones de la funcionalidad de un excipiente incluyen
el término de excipientes con funcionalidad añadida o aumentada.
Esto se refiere al procesamiento de los excipientes originales los
cuales se han procesado o coprocesado para mejorar o aumentar
propiedades ya existentes o para dar nuevas funcionalidades a
excipientes que no las tenían. En comparación con los excipientes
originales, se considera que las propiedades que se mejoran
incluyen las propiedades físicas, mecánicas y/o químicas de estos
excipientes que ayudan a resolver problemas de la formulación
como la fluidez de los polvos, compresibilidad y compactabilidad,
higroscopicidad, palatabilidad, disolución, desintegración,
adhesión y generación de polvo.
Un ejemplo de funcionalidad añadida es el manitol compresible
directamente, el cual permite la preparación de tabletas robustas
que no sufran daño durante su procesamiento y transporte.
Para este fin se han desarrollado un manitol texturizado,
uno de compresión directa, otro secado por aspersión y uno
granulado. El procesamiento de estos excipientes en condiciones
definidas de fabricación les da una estructura exterior muy
porosa y friable. Durante la compresión la estructura se
fragmenta en partículas pequeñas, las cuales ocupan los espacios
intersticiales entre las partículas porosas grandes.29 Galen IQMR
es también un excipiente que se ha procesado para obtener
diferentes funcionalidades. Este excipiente cumple con todas
las especificaciones de la isomaltosa registradas en diferentes
farmacopeas (BP, Ph. Eur., USP 29-NF 24) y se ha procesado
para obtener diferentes tipos, los cuales se utilizan en formas
farmacéuticas sólidas. Entre ellos, el tipo 720 (solubilidad de 25
g/ 100 g) se usa para compresión directa de fármacos en dosis
altas o bajas, para tabletas de disolución lenta. El tipo que es un aglomerado esférico al igual que el grado 720 (solubilidad
de 45 g/100 g) se usa también para compresión directa pero de
tabletas que desintegran y disuelven muy rápido. Otros tipos
de Galen IQMR son presentaciones pulverizadas de diferente
tamaño de partícula y que son utilizadas para granulación
húmeda.30
Otros ejemplos de funcionalidad se mencionan en el subtítulo de
vías para mejorar o aumentar la funcionalidad de los excipientes.
El término excipiente de funcionalidad elevada (high functionality
excipients - HFE) también se ha utilizado para designar la
funcionalidad de los excipientes. Particularmente se refiere
a excipientes que son multifuncionales, que desempeñan las
funciones de varios excipientes tradicionales, sin la necesidad de
un procesamiento complejo. Los excipientes de funcionalidad
elevada se consideran particularmente relevantes para responder
a los desafíos cada vez más complejos en el desarrollo de
productos nuevos para los que se requieren perfiles de suministro
de los fármacos también complejos. Ejemplos de excipientes
con una elevada funcionalidad son la celulosa microcristalina
silicificada, el estearil fumarato de sodio y el copolimero de
alcohol polivinílico-polietilenglicol. Otros ejemplos de
funcionalidad se mencionan en el subtítulo de vías para mejorar
o aumentar la funcionalidad de los excipientes.
Algunos autores consideran otra denominación de excipientes,
relativa a su funcionalidad, en el término de excipientes con
grado de especialidad. Este término corresponde a excipientes
que mejoran alguna característica de funcionalidad, a menudo
se considera que a expensas de otra u otras funciones. Un
ejemplo sería la celulosa microcristalina con un mayor tamaño
de partícula a la que tradicionalmente se ha suministrado. Este
mayor tamaño de partícula promueve un mayor flujo del polvo,
sin embargo y al mismo tiempo, el mayor tamaño de partícula
disminuye la compactabilidad. Esta circunstancia podría obligar
a agregar otros componentes a la formulación para compensar
esta deficiencia NeusilinMR es otro ejemplo de un excipiente de especialidad
derivado de silicato de aluminio y magnesio sintético que se
utiliza en formas farmacéuticas sólidas y se encuentra disponible
en varios grados. Los grados difieren en su densidad aparente,
contenido de humedad tamaño de partícula y pH. NeusilinMR
se utiliza en la compresión directa así como en la granulación
húmeda. Se encuentra disponible en forma de gránulos esféricos
y en forma de aglomerados. Se utiliza como diluente, aglutinante
y para aumentar la fluidez de los polvos.31
Los excipientes críticos serían otra denominación relativa a la
funcionalidad de los excipientes. Estos excipientes se definirían
como materiales inertes que pueden afectar las características, la
calidad, la estabilidad o el desempeño de los medicamentos. Un
ejemplo de ellos serían los agentes solubilizantes y los agentes
que modifican la disolución tales como los tensoactivos, los
agentes mojantes para fármacos hidrofóbicos, los conservadores
para inyectables, etc.32
Como se puede observar existen varios términos para definir
la funcionalidad de los excipientes, sin embargo, algunos
autores consideran que estos términos como el de funcionalidad
elevada son sólo utilizados con fines de mercadeo y no tienen
mayor significado. No se ha encontrado un consenso acerca del
significado de excipiente de elevada funcionalidad y se considera
que acaba significando lo mismo que la simple funcionalidad. El
hecho es que ningún formulador utilizaría excipientes de baja
funcionalidad. Aunque se podría argumentar que un excipiente
tiene elevada funcionalidad en una formulación ya que sin él la
formulación no funciona.
Otros términos como el de los excipientes críticos, el cual se ha
utilizado en la literatura, sería también un término confuso. Igual
que en el caso anterior, se podría argumentar que un excipiente
o una combinación de los mismos podría ser crítico para el
funcionamiento adecuado de una formulación de liberación
controlada. Sin embargo, lo mismo se podría decir de los demás
excipientes.28
Por otro lado, el desempeño funcional de los excipientes puede
ser múltiple y esta multiplicidad sería benéfica en el diseño de
una formulación. Los excipientes multifuncionales incluyen
excipientes pre-procesados y co-procesados que proveen mayores
funcionalidades a las formulaciones. Funcionalidades como
fluidez, compresibilidad, distribución del tamaño de partícula,
forma, porosidad, etcétera. El término multifuncionalidad se
aplica también a productos que cumplen varios objetivos en
una formulación.33
Entre los excipientes multifuncionales se cuenta al LudipressMR,
un producto que es coprocesado de lactosa, KollidonMR
y Kollidon CLMR y que cumple funciones de diluente de
compresión directa, aglutinante y desintegrante. De la misma manera la celulosa microcristalina que podría utilizarse como
diluente y auxiliar en la fabricación de tabletas, cumpliendo
funciones de aumento de la compresibilidad, compactabilidad y
de mejora en la desintegración; la hidroxipropilcelulosa con un
bajo grado de sustitución que facilita la desintegración y previene
la laminación. El aceite vegetal hidrogenado (LubritabMR,
SerotexMR), el monoestearato de glicerilo destilado (Myvaplex
600PMR), el behenato de glicerilo (Compritol 888 ATOMR) y el
palmitato estearato de glicerilo (Precirol ATO5MR) se anuncian
como lubricantes para tabletas y cápsulas y como agentes para
prolongar la liberación. Los almidones pregelatinizados que
son insolubles y que se hinchan fuertemente se anuncian como
vehículo para fármacos higroscópicos, como estabilizador de
fármacos sensibles a la humedad y como desintegrantes.
En la mayoría de las formulaciones los excipientes conforman
la mayor parte de una formulación, tanto en número así como
en proporción. Esta circunstancia, por si sola, justifica la
atención que estos materiales merecen para asegurar la calidad,eficacia y reproducibilidad de las formas farmacéuticas. En este
sentido, las especificaciones de las características químicas de
los excipientes se describen en las farmacopeas. Sin embargo,
hasta hoy las características físicas y de funcionalidad no se han
considerado suficientemente. Existe la necesidad de establecer
pruebas objetivas que comparen el desempeño tecnológico de
los excipientes y su inclusión en los medicamentos.34
El control de la funcionalidad de los excipientes es tan importante
como el control de su identidad y de su pureza. Entre las razones
para su control estaría el hecho de que muchos excipientes
tienen múltiples funciones y de que no hay ninguna advertencia
o manifestación de un desempeño diferente en los excipientes
obtenidos de diferentes proveedores. Consecuentemente se
requiere controlar la funcionalidad de los excipientes para
asegurar una producción sin contratiempos.
Establecimiento de las especificaciones de la funcionalidad
de los excipientes
Las pruebas o ensayos de funcionalidad de los excipientes son
una tendencia de la industria farmacéutica. Muchas materias
primas requieren de algún tipo de pruebas de funcionalidad
para determinar su desempeño en el producto farmacéutico
terminado. Las pruebas de funcionalidad comprenden un ensayo
físico o tecnológico para determinar que se logrará un efecto
deseado en la formulación. A menudo es difícil la obtención
de la funcionalidad deseada con una consistencia entre un lote
y otro. Particularmente cuando los proveedores sólo certifican
que los excipientes cumplen con las exigencias farmacopéicas.
Las GMPs puntualizan que cada componente debe cumplir
con todas las especificaciones escritas que aseguran que el
producto terminado cumple con las exigencias de pureza,
potencia y calidad. Como respuesta a estas necesidades de los
fabricantes farmacéuticos, los proveedores de excipientes han
escrito especificaciones de sus productos que se sustentan en un
muestreo y análisis por una unidad de control de calidad. Sólo
se puede exigir que los proveedores de excipientes aseguren que
los procedimientos se siguen y que se producen excipientes de
una calidad consistente.35
Debido a esta circunstancia debe estudiarse la función de los
excipientes, y su consistencia entre un lote y otro, su participación
en el desempeño de los medicamentos, su papel en la capacidad
del producto para ser procesado sin contratiempos y en su papel
en la calidad de los productos.
Se ha recomendado que se realicen pruebas de funcionalidad
o procesabilidad que vayan más allá de los ensayos de las
monografías farmacopéicas. Esta estrategia sería consistente
con las iniciativas para el siglo 21 de la FDA-QbD and CGMP.
Se ha considerado una proposición de incluir en la USP-NF un
apoyo o guía para las pruebas de funcionalidad que debieran
presentarse en un capítulo general, con referencias a las pruebas
que serían adecuadas a la funcionalidad deseada.36
El desempeño de los excipientes debe optimizarse para asegurar
que desarrollan consistentemente la función deseada y asegurar
también que el proveedor y la manera en que él controla la calidad
del material se encuentran definidos.37
La selección de las pruebas se hace en función de su significación
o importancia, la cual se refiere a:
• Pruebas que nos den el conocimiento y una mejor comprensión
del impacto del excipiente sobre la fórmula, el proceso y el
producto
• Especificaciones que tengan un significado
• Que permitan reconocer y aceptar la variabilidad normal entre
un lote y otro
• Que permitan comprender cual es la variabilidad normal y su
posible impacto sobre el proceso
• Que el formulador comprenda que necesita trabajar con esta
variabilidad y no contra ella
La guía para las prácticas correctas de manufactura de los
excipientes de la IPEC-PQG define las especificaciones como:
Lista de pruebas, referencias a procedimientos analíticos y a criterios
de aceptación adecuados que son límites numéricos, intervalos u otros
criterios para las pruebas descritas para un material.38
Comúnmente son las especificaciones de una monografía en una
farmacopea. Sin embargo, estas especificaciones generalmente
no están actualizadas y fueron establecidas a propósito con
límites muy amplios. Estos límites fueron establecidos con
productos con cierta variabilidad la cual sólo es permisible
gracias a dicha amplitud. Las especificaciones más importantes
son, sin embargo, las del cliente que compra los excipientes. El
problema es que no todos los clientes saben lo que desean de las
características de funcionalidad, en términos numéricos. A veces,
toman las mismas citadas por los proveedores, con la esperanza
de que los excipientes se desempeñen de manera consistente.
Por otro lado, algunos clientes exageran en las especificaciones,
considerando que si son más cerradas disminuirán la variabilidad
en los productos. En algunos casos las formulaciones se diseñan
de manera robusta, de forma tal que “absorben” la variabilidad
de los excipientes y principios activos. En otras circunstancias
la variabilidad de los excipientes puede conducir a fallas
inexplicables y a desviaciones atribuibles a los excipientes.
Generalmente, el problema se resuelve con un compromiso
entre el cliente y el proveedor de los excipientes, estableciendo
especificaciones de excipientes que se pueden trabajar. Los
excipientes se fabrican con un cierto grado de variabilidad
que no siempre es controlable por el fabricante de excipientes.
Antes de incluir una especificación para un excipiente debemos
asegurarnos que el proveedor es capaz de cumplirla, además de permitir que podamos confiar en que el excipiente se
desempeñará satisfactoriamente durante la fabricación, el
almacenamiento y el uso del producto farmacéutico terminado.39
En términos más coloquiales las especificaciones se han descrito
como: “Una promesa, y justo como cualquier otra promesa,
deberíamos ser sinceros cuando la hacemos y ser capaces de
cumplirla. Una falla en mantener la promesa genera decepción,
las fallas continuas nos conducen a la desconfianza y la ruptura
conciente de una promesa no es menos que deshonestidad”.
Cuando todo falla, lo razonable es disminuir la severidad de
nuestros estándares, hasta un nivel que sea posible cumplirlos.40
Una de las propiedades que se podrían considerar subrogadas
o sustitutas de la funcionalidad de los excipientes en forma de
polvos es el tamaño de partícula. La distribución del tamaño de
las partículas de los polvos pudiera tener efectos importantes
sobre las características de calidad de los productos farmacéuticos
terminados.
Propiedades tales como:
• Disolución, solubilidad, biodisponibilidad
• Procesabilidad de la forma farmacéutica
• Estabilidad de la forma farmacéutica
• Uniformidad del contenido de la forma farmacéutica
• Apariencia del producto
Estas propiedades del producto se considera que están
influenciadas por el tamaño de las partículas, no sólo del fármaco
sino también de los excipientes. En este sentido, la distribución
del tamaño de las partículas de los polvos debe controlarse
utilizando métodos analíticos y especificaciones apropiadas.
El establecimiento de las especificaciones toma en cuenta la
variabilidad de los lotes fabricados, la variabilidad de los métodos
de análisis así como la repercusión que las variaciones tengan sobre
las propiedades del producto. Suponiendo que el objetivo para el valor de X90 corresponda con un
valor promedio de los datos de X90 = 3.9 μm, se desearía entonces
establecer el criterio de aceptación para el límite superior de X90.
Si se toman los resultados de la Tabla 3 para determinar el criterio
de aceptación, entonces se podría considerar que el valor máximo
registrado sería un límite superior razonable. En los resultados de
la Tabla 3 se considera que estos incluyen la variabilidad analítica
y la variabilidad de la fabricación ya que corresponden con los
valores obtenidos durante un periodo de 3 años.
Si se toma el valor de X90 ≤ 4.8μm como criterio de aceptación
entonces entre el límite superior y el valor medio habría un
intervalo de trabajo de 0.9 μm, equivalente a 23% en relación
al valor medio.
Esto nos daría la especificación en su valor promedio y el
intervalo de variación permitido, para ese material. Partiendo
de la circunstancia de que con todos los lotes estudiados
se obtuvieron productos aceptables o que cumplen con sus
especificaciones como producto terminado.
El caso anterior es un ejemplo de cómo se pueden establecer
las especificaciones. Un procedimiento similar se puede seguir
para otros parámetros.
Vías para mejorar o aumentar la funcionalidad de los
excipientes
Una mejor funcionalidad de los excipientes se puede lograr
a través del desarrollo de nuevas entidades químicas de los
excipientes, de nuevos grados de los materiales existentes y de
nuevas combinaciones de los materiales existentes. El desarrollo
de nuevas entidades químicas para utilizarlas como excipientes
requiere de varias etapas de la regulación sanitaria acerca de la
seguridad y toxicidad del producto, lo cual involucra mucho
tiempo y dinero. Esto equivale a proyectos con mucho riesgo,
elevadas inversiones y pocas probabilidades de ganancias.
El desarrollo de nuevos grados de excipientes ya existentes
(diferentes propiedades físicas y fisicoquímicas) se ha mostrado
como la mejor estrategia para el desarrollo de excipientes
con un mejor desempeño. Ejemplos de ello serían el almidón
pregelatinizado, la CroscarmelosaMR y la Crospovidona. Sin
embargo, la funcionalidad sólo puede mejorarse hasta cierto
límite. Actualmente la estrategia más interesante para mejorar
la funcionalidad de los excipientes podría ser la combinación de
los excipientes existentes, debido a que todas las formulaciones
contienen múltiples excipientes y a que se pueden probar
todas las posibles combinaciones para lograr las características
de desempeño deseadas. Sin embargo, el desarrollo de tales
combinaciones es un proceso complejo, debido a que un excipiente
puede interferir con la funcionalidad previa de otro excipiente. La funcionalidad que se desea en un excipiente, por ejemplo
para compresión directa, incluiría parámetros tales como un
flujo libre, compactabilidad, capacidad para diluirse, capacidad
para poderse reprocesar, estabilidad y con un tamaño de
partícula controlado, entre otros. Como ya se ha mencionado, los
excipientes se han mejorado en su funcionalidad básicamente a
través de dos métodos. El primero de ellos sería la modificación
de sustancias individuales y el segundo sería el coprocesamiento
de dos o más sustancias para obtener un excipiente con partículas
de características homogéneas y distintas a las originales. Un ejemplo de la transformación física de un excipiente ya conocido
es el de la lactosa. La lactosa secada por aspersión se introdujo en
el mercado farmacéutico en la década de 1960 y es un excipiente
utilizado para compresión directa. Este producto se obtiene
secando por aspersión una suspensión de cristales de monohidrato
de α-lactosa, como partículas primarias, en una solución saturada
de lactosa. El producto obtenido son partículas esféricas que se
tamizan para obtener una distribución estrecha del tamaño de
las partículas (Figura 1), la cual mejora las propiedades de flujo.
Aunque los cristales de la α-lactosa son suficientemente grandes
para fluir razonablemente, no es particularmente buena para formar
tabletas. Las propiedades de compactación de la lactosa secada por
aspersión dependen del tamaño de los cristales primarios, El coprocesamiento es un método utilizable sin la necesidad
de pruebas toxicológicas rigurosas como la de los excipientes
completamente nuevos. Puede definirse como la combinación de
dos o más excipientes ya existentes a través de un procesamiento
adecuado. El coprocesamiento supone llegar a obtener
propiedades de los excipientes que sean superiores a las de una
mezcla física simple; supone la obtención de un producto con
valor agregado en su relación de funcionalidad contra el precio. El proceso de desarrollo de excipientes coprocesados involucra:
• La identificación de los excipientes que se desea coprocesar,
a través del estudio de sus características y de la funcionalidad
que se desea tener.
• La selección de las proporciones de los varios excipientes.
• La determinación del tamaño de partícula requerido para
coprocesar. Particularmente importante cuando uno de los
componentes se procesa en una fase dispersa ya que el posterior
procesamiento del tamaño de partícula de este excipiente
depende del tamaño de partícula que tenía inicialmente.
• Selección de un proceso de secado adecuado, p. e. secado por
aspersión (spray-dry) o secado instantáneo (flash-dry).
•Optimización del proceso para evitar variaciones entre un lote
y otro en la funcionalidad del excipiente que se pretende obtener.
De acuerdo al comité de expertos de monografías de excipientes
2 de la USP, Los excipientes coprocesados son una combinación
de dos o más excipientes que poseen ventajas en su desempeño
que no se pueden obtener usando una mezcla física simple de la
misma combinación de excipientes. Una característica que deben
poseer estos excipientes coprocesados es que deben diferenciarse
en al menos una propiedad, no referida al desempeño, de la mezcla
obtenida por mezclado físico simple. Un excipiente coprocesado es
aquel que típicamente se obtiene por algún método de fabricación
especializado como la dispersión de elevado corte, granulación,
secado por aspersión o extrusión de un material fundido.
La característica física o química en la que difiere el excipiente
coprocesado de la mezcla física simple puede ser la causa o
puede correlacionarse con las mejoras en el desempeño del
excipiente. Sin embargo, tal característica debe ser inherente,
demostrable analíticamente y cuantitativamente diferente en el
excipiente coprocesado, antes de su incorporación en el producto
farmacéutico terminado.47
Un objetivo particular de los excipientes coprocesados es la
compresión directa de los productos farmacéuticos sólidos. Esto
requiere de excipientes con características físicas que aumenten
la compresibilidad y la fluidez de las mezclas para compresión.
Además de los fármacos, las mezclas para compresión
comúnmente contienen un diluente, un aglutinante, un
desintegrante, deslizantes, etcétera. Las propiedades físicas
de estas mezclas no son fáciles de predecir y pueden presentar
problemas de uniformidad en su mezclado o de segregación.
Por estas razones, los nuevos excipientes se desarrollan para
poseer las propiedades de los componentes clave de una mezcla
para tabletear en un solo excipiente. Este debe ser un material
granulado que es muy fluido y compresible. Una mezcla de este
tipo de excipientes con los fármacos y quizá con un lubricante
podría comprimirse directamente y con buenos resultados en
una tableteadora de alta velocidad. El excipiente PanExcea MH300G es un nuevo excipiente
basado en la tecnología de la ingeniería de las partículas. Es
un producto compuesto de celulosa microcristalina (diluente),
hidroxipropilmetilcelulosa (aglutinante) y Crospovidona
(desintegrante). Este excipiente se desarrolló específicamente
para tabletas de liberación rápida y para su obtención por
compresión directa en tableteadoras de alta velocidad. La
ingeniería utilizada permite obtener partículas esféricas, porosas
y con una actividad superficial que permite mejorar el flujo del
polvo, la compresibilidad, la capacidad de carga de fármacos y
con una desintegración consistente.
El Prosolv EasytabMR se considera un excipiente multifuncional
que tiene propiedades de aglutinante, diluente, lubricante,
deslizante y superdesintegrante, todas en un solo material
(Figura 3). Las características de este excipiente se considera
que favorecen un proceso de tableteo eficiente, impartiendo
un balance de propiedades de flujo del polvo, lubricación,
desintegración y uniformidad de contenido de formulaciones de
liberación inmediata. Es un excipiente compuesto, de reciente
creación, que es adecuado para formulaciones con contenidos
de fármacos de hasta 65%. Prosolv EasytabMR se considera particularmente útil para
formulaciones difíciles de procesar por compresión directa y
para fármacos abrasivos que fluyen pobremente o de muy baja
densidad. Una de sus mayores ventajas es la uniformidad de
contenido en formulaciones con fármacos de baja dosificación,
debido a su baja tendencia a la segregación. Este hecho se
puso de manifiesto al fabricar tabletas de paracetamol con el
excipiente coprocesado y con la mezcla física. Utilizando como
límite máximo de la uniformidad de contenido una desviación
estándar relativa de 2.5%, el coprocesado se pudo tabletear a
240 000 tabletas por hora mientras que la mezcla física sólo
se pudo tabletear a 80 000 tabletas por hora. Este excipiente
se presenta con un tamaño de partícula de 100-110 µm, una
superficie específica de 6.4 cm2/g y una densidad aparente de
0.45 g/cm3 a 0.65 g/cm3. Este tipo de excipiente se ha designado
como “all-round”, esto es, considerados como los que cubren
todos los aspectos.49, 50
Un ejemplo de productos coprocesados y las pruebas que
demuestran su funcionalidad como un excipiente de compresión
directa es el almidón de arroz con celulosa microcristalina (7:3).
Las tabletas fabricadas con este producto; con buena velocidad
de flujo del polvo; muestran una elevada compresibilidad y una
desintegración sin necesidad de un desintegrante. Las pruebas
de funcionalidad subrogadas que se utilizaron fueron las
características físicas de tamaño y morfología de las partículas
y las pruebas de desempeño tecnológico de propiedades de flujo
del polvo y características de tableteo y de las tabletas obtenidas.
Las pruebas realizadas comparan la funcionalidad del material
coprocesado con respecto a los excipientes de origen y del producto
coprocesado con respecto a otros excipientes en el mercado Los resultados del tamaño y morfología de las partículas tienen
sólo valor de referencia, para observar la constancia del proceso de
fabricación del producto coprocesado y con ello de una expectativa
de que el producto mantenga una cierta funcionalidad en las
formulaciones y procesos en los que sea utilizado. En las pruebas de desempeño tecnológico se observa que el
almidón de arroz mejora su compactabilidad (131 N) cuando
se coprocesa (189 N), sin embargo, la celulosa la disminuye
(desde valores demasiado altos no medibles). Se observa también
que el procesamiento del almidón por secado por aspersión no
tiene efecto sobre su compactabilidad (128 N). En comparación
con otros productos del mercado el coprocesado tiene una
compactabilidad similar al Eratab (132 N) pero mayor que
Cellactose (72 N).
Los tiempos de desintegración de las tabletas están todos en
un intervalo de 2-3 minutos, con excepción de la celulosa que
tarda más de 30 minutos en desintegrar, lo que corresponde
con una dureza muy superior a todos los demás. El índice de
flujo es el parámetro que aunque mejora con el coprocesamiento
(72.3), en comparación con el almidón (1.3) y la celulosa (45.2),
no parece ser resultado del mismo coprocesamiento sino del
secado por aspersión (Figura 4). El procesamiento del almidón
sólo, por secado por aspersión, permite alcanzar resultados
similares (67). En conclusión, las pruebas subrogadas de
funcionalidad no permiten observar grandes ventajas atribuibles
al coprocesamiento. Sin embargo, el solo procesamiento del
almidón, por secado por aspersión, beneficia las características
de flujo del almidón de manera muy importante.
El coprocesado de manitol con celulosa microcristalina, obtenido
por secado por aspersión, forma un excipiente granulado
con propiedades superiores a las de una mezcla física o los
componentes individuales. Este excipiente se considera un
ejemplo de la teoría de que un coprocesado funciona bien si tiene
una gran cantidad de un excipiente quebradizo y una pequeña
cantidad de uno plástico.52
Varias técnicas analíticas mostraron que ocurre una cierta
amorfización durante el secado por aspersión, atribuible a una
pérdida de cristalinidad del manitol. No se observaron cambios
importantes en el grosor y friabilidad de las tabletas obtenidas con
coprocesados de diferentes proporciones de los componentes. El
aumento de la celulosa microcristalina aumenta la compresibilidad
pero disminuye la fluidez del coprocesado. En comparación con las
tabletas de la mezcla física de manitol y celulosa microcristalina
las tabletas del coprocesado mostraron una liberación más rápida
de un fármaco usado como referencia (glipizide).
En este estudio se utilizaron pruebas de funcionalidad
subrogada de los componentes individuales, pruebas de
funcionalidad subrogada en formulaciones sin principio activo
y pruebas de funcionalidad en una formulación de un fármaco
específico. Si bien el manitol mejora de manera importante
sus características para formar tabletas, lo hace a expensas de
la celulosa que pierde parte de sus propiedades superiores. Sin
embargo, el coprocesado mostró un mejor flujo que cualquiera
de los componentes individuales. El coprocesado mostró
también mejores características sensoriales en la boca para la
desintegración y el sabor.
Un caso similar al anterior es el coprocesado de crospovidona con
almidón glicolato de sodio con funciones de superdesintegrante,
el cual presenta un buen f lujo y buenas propiedades de
compresión. En su evaluación se utilizaron pruebas de
funcionalidad subrogadas con el producto coprocesado y con
los componentes individuales y pruebas de funcionalidad con
tabletas de cefixima e ibuprofen. Las tabletas de los fármacos
con el superdesintegrante coprocesado mostraron una rápida
desintegración y una mejor disolución.5
Excipientes derivados de celulosa y su funcionalidad –
estudio de un caso
Evaluación de la funcionalidad subrogada de algunos derivados de
celulosa
Las características relacionadas con la funcionalidad pueden
ser consideradas como sustitutos de la misma y permiten, de
esa manera, su medición y el establecimiento de límites en su
variación.54
Un ejemplo de ello es el estudio de la funcionalidad subrogada
de diferentes tipos de celulosa microcristalina de las marcas
comerciales, AvicelMR y AlfacelMR y de carboximetilcelulosas
sódicas enlazadas transversalmente de diferente marca comercial,
CarmacelMR y Croscarmelosa.MR 55
En este estudio la distribución del tamaño de las partículas
caracterizado con la distribución de Weibull aplicada por
RRSB56 muestra que el tamaño de las partículas de las celulosas
tipo 102 es mayor que las del tipo 101 aunque no tanto como
se ha reportado en la literatura.57 El tamaño de partícula
de las celulosas tipo 102 es sólo 15-30% mayor que el de las
tipo 101. El tamaño de las partículas del genérico AlfacelMR
es mayor en ambos casos (d50% = 57 y 76 µm), Tipos 101 y
102, que el del innovador AvicelMR (d50% = 46 y 54 µm). El
tamaño de las partículas de las carboximetilcelulosas enlazadas
transversalmente es similar para ambos casos, CroscarmelosaMR
(d50% = 62 µm) y CarmacelMR (d50% = 58 µm).Los datos de funcionalidad subrogada muestran el estado
actual del tamaño de las partículas y de su distribución en
los excipientes. Sin embargo, no se puede hacer un juicio de
valor tecnológico farmacéutico de los diferentes derivados
de celulosa ni de las marcas comerciales aunque se dice que
partículas de menores tamaños y esféricas mostrarían una mayor
compactabilidad.58
La compactabilidad, como prueba subrogada de la funcionalidad,
mostró que la marca AvicelMR tiene una compactabilidad 26%
mayor que la marca AlfacelMR y que el innovador CroscarmelosaMR
tiene una compactabilidad 50% mayor que el genérico Carmacel.
MR Es clara una mayor funcionalidad de las celulosas innovadoras
que las correspondientes celulosas genéricas.
El tiempo de desintegración, como prueba subrogada de la
funcionalidad, mostró que el innovador AvicelMR tiene una clara
superioridad en su capacidad de desintegrante, en comparación
con el genérico AlfacelMR. El innovador CroscarmelosaMR
muestra mayores tiempos de desintegración que el genérico
Carmacel.MR En este último caso el excipiente genérico muestra
una mayor funcionalidad como desintegrante que el innovador.
La presión de expulsión, como prueba subrogada de funcionalidad,
no mostró diferencias apreciables entre los diferentes derivados
de la celulosa, genéricos e innovadores.
En general, las pruebas subrogadas de funcionalidad muestran
que los productos innovadores tienen una mejor funcionalidad
que los genéricos.
Funcionalidad en formulaciones de liberación rápida y liberación
prolongada de metronidazol
Las pruebas subrogadas de la funcionalidad del excipiente
CarmacelMR muestran mejores propiedades de desintegrante
que las de CroscarmelosaMR y la CroscarmelosaMR mejores
propiedades de compactación que el Carmacel.MR Sin embargo,
en formulaciones de metronidazol de liberación inmediata y
de liberación prolongada no se pudo confirmar plenamente las
ventajas de un excipiente sobre el otro.
Las formulaciones con CroscarmelosaMR muestran en promedio
una resistencia a la ruptura de sus tabletas mayor que las que
contienen Carmacel.MR Aunque esto confirma una mayor
compactabilidad de la CroscarmelosaMR en formulaciones de
liberación rápida de metronidazol, la diferencia entre las mismas es
de tan sólo 5%, mucho menor que la diferencia original de un 50%.59
La prueba de disolución del metronidazol en las formulaciones
de liberación inmediata, como parámetro de comparación con
la prueba subrogada de desintegración, no mostró ninguna
diferencia entre las varias formulaciones debido a que ocurre
demasiado rápido en todos los casos. En el caso de gránulos de liberación prolongada, utilizando
tres diferentes concentraciones de los desintegrantes, tampoco
se observó ninguna tendencia de mejor funcionalidad de un
desintegrante sobre el otro. Formulaciones con 5 partes del
desintegrante muestran que el CarmacelMR produce mayores
velocidades de disolución, con 10 partes la CroscarmelosaMR
fue mejor y con 15 los perfiles de disolución fueron similares.
La mayor funcionalidad del CarmacelMR como desintegrante
para tabletas mostrada con pruebas subrogadas desaparece en
las formulaciones de gránulos flotantes de metronidazol de
liberación prolongada.
En el caso de las tabletas de liberación prolongada de
metronidazol los perfiles de disolución si muestran una tendencia
hacia una mejor funcionalidad de la CroscarmelosaMR. Sin
embargo, dicha mejor funcionalidad de la CroscarmelosaMR
disminuye conforme la proporción del desintegrante en la
formulación también disminuye. Las formulaciones conteniendo
CroscarmelosaMR en proporciones de 10-15% muestran mayores
velocidades de disolución que las de CarmacelMR. Sin embargo,
a bajas proporciones del desintegrante (5%) las formulaciones
conteniendo CarmacelMR o CroscarmelosaMR muestran perfiles
de disolución similares.
En el caso de las celulosas microcristalinas las tabletas de
liberación rápida de metronidazol con AlfacelMR muestran
una mayor resistencia a la ruptura (169 kPa) que las de
AvicelMR (141 kPa). Estos resultados son contradictorios con la
funcionalidad subrogada donde el AvicelMR mostró una mayor
compactabilidad.
Considerando los resultados obtenidos se puede concluir que las
diferencias observadas entre excipientes genéricos e innovadores
tienden a desaparecer conforme los excipientes se diluyen en
una formulación.
Funcionalidad de los desintegrantes en formulaciones de captopril
con diferentes diluentes
En general, en estas formulaciones se observó que la funcionalidad
de compactabilidad del innovador CroscarmelosaMR es mayor
que la del genérico CarmacelMR mientras que el CarmacelMR
fue mejor en su funcionalidad para mejorar la disolución.
Estos resultados coinciden con los observados en las pruebas
de funcionalidad subrogada. En este sentido se puede decir
que las pruebas de funcionalidad subrogadas serían indicativas
del desempeño de los materiales en las formulaciones de
tabletas de captopril. Aunque las pruebas subrogadas de
funcionalidad no predicen de manera definitiva la funcionalidad
de los desintegrantes en las tabletas de captopril, tampoco
son contradictorias al desempeño de los desintegrantes en las
mismas. Manteniendo la funcionalidad observada en las pruebas
subrogadas los desintegrantes despliegan su funcionalidad en una
magnitud variable en las diferentes formulaciones de captopril.
== Véase también ==
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