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Diferencia entre revisiones de «Bioquímica del arsénico»

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[[File:S-Adenosyl methionine.png|thumb|[[S-Adenosil metionina|S- Adenosil metionina]], fuente de grupos metilo en muchos compuestos biogénicos del arsénico.]]
La '''bioquímica del arsénico''' se refiere a los procesos [[Bioquímica|bioquímicos]]por los que los seres vivos pueden hacermodificar usoquímicamente delel [[arsénico]] o sus compuestos, como el [[arseniato]]. El arsénico es un elemento moderadamente abundante en la corteza terrestre, y a pesar de que muchos de sus compuestos son tóxicos, existen numerosos [[Ser vivo|organismos]] capaces de metabolizar compuestos orgánicos e inorgánicos de arsénico y de producir una amplia variedad de [[Compuesto de organoarsénico|compuestos organoarsénicos]]; otros elementos, como el [[selenio]], combinan también un papel biológico y efectos nocivos. La bioquímica del arsénico es objeto de interés debido a la presencia de muchos compuestos tóxicos de arsénico en algunos [[Agua subterránea|acuíferos]],<ref name="Pearce">{{cite book|title=When the Rivers Run Dry: Journeys Into the Heart of the World's Water Crisis|url=https://archive.org/details/whenriversrundry0000pear|last=Pearce|first=Fred|authorlink=|year=2006|publisher=Key Porter|location=Toronto|isbn=978-1-55263-741-8|accessdate=}}</ref> con efectos potenciales en la salud de millones de personas.<ref name="Dopp">Elke Dopp, Andrew D. Kligerman and Roland A. Diaz-Bone Organoarsenicals. Uptake, Metabolism, and Toxicity 2010, Royal Society of Chemistry. ISBN 978-1-84973-082-2. {{DOI|10.1039/9781849730822-00231}}</ref>
 
==Fuentes de arsénico==
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Estudios experimentales en animales y humanos muestran que los compuestos de arsénico inorgánicos y los [[metabolito]]s metilados cruzan la [[placenta]] hacia el [[feto]]; hay indicios de que la metilación se incrementa durante el embarazo, lo que se ha interpretado como un mecanismo de protección para el desarrollo del organismo.<ref>{{cite journal|title=Arsenic in Drinking Water - Review article|journal=IARC Monographs - World Health Organization|volume=84|pages=138|url=http://monographs.iarc.fr/ENG/Monographs/vol84/mono84-6.pdf|accessdate=10 de enero de 2011}}</ref>
=== Excreción ===
En humanos, la ruta mayor de excreción de la mayoría de los compuestos del arsénico es la [[orina]]. La [[Periodo de semidesintegración|vida media]] biológica del arsénico inorgánico es de 4cuatro días, emperopero es ligeramente más corta si se trata de un arseniato en lugar de un arsenito. Los principales compuestos del arsénico excretados en la orina humana son el [[ácido arsénico|ácido arsénico]] monometilado o dimetilado y compuestos inorgánicos del arsénico sin metabolizar.<ref name="IARC" />
 
La biotransformación del arsénico previa a la excreción, se lleva a cabo primordialmente por la ruta del factor [[Nrf2]], que regula la expresión de enzimas destoxificantesy antioxidantes.<ref name="ncbi.nlm.nih.gov">{{cite journal|last1=Kumagai|first1=Yoshito|last2=Sumi|first2=Daigo Sumi|title=Arsenic: Signal Transduction, Transcription Factor, and Biotransformation Involved in Cellular Response and Toxicity|journal=Annual Review of Pharmacology and Toxicology|volume=47|pages=243–62|pmid=17002598|url=http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17002598|year=2007|doi=10.1146/annurev.pharmtox.47.120505.105144}}</ref> En condiciones normales el Nrf2 está vinculado a la forma inactiva de la proteína [[Keap1]].<ref>{{cite journal|last1=Itoh|first1=K.|last2=Wakabayashi|first2=N.|last3=Katoh|first3=Y.|last4=Ishii|first4=T.|last5=Igarashi|first5=K.|last6=Engel|first6=J. D.|last7=Yamamoto|first7=M|title=Keap1 represses nuclear activation of antioxidant responsive elements by Nrf2 through binding to the amino-terminal Neh2 domain|journal=Genes Dev|date=1999|volume=13|issue=1|pages=76–86|pmid=9887101|pmc=316370|url=http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9887101|doi=10.1101/gad.13.1.76}}</ref> Tras la absorción del arsénico en las células y la producción de [[Especie reactiva de oxígeno|especies reactivas de oxígeno]] (ROS) durante las reacciones metabólicas subsecuentes, Keap1 forma enlaces tiol con las ROS o con [[Electrófilo|moléculas electrófilas]] del arsénico, como el trióxido de arsénico monometilado, y libera el Nrf2, el cual se desplaza al [[núcleo celular]],<ref name="ncbi.nlm.nih.gov"/> donde activa a las secuencias de ADN conocidas como elemento de respuesta antioxidante y elemento de respuesta a electrófilos (EpRE) que contribuyen en el aumento de proteínas antioxidantes,<ref>{{cite journal|last1=Pi|first1=J|last2=Waalkes|first2=MP|last3=Kumagai|first3=Y|last4=Reece|first4=JM|last5=Qu|first5=W|title=Transcription factor Nrf2 activation by inorganic arsenic in cultured keratinocytes: involvement of hydrogen peroxide|journal=Exp. Cell Res|volume=290|issue=2|pages=234–45|pmid=14567983|url=http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14567983|year=2003|doi=10.1016/s0014-4827(03)00341-0}}</ref> como la hemo oxigenasa 1 ([[HO-1]]), la AD(P)H quinona oxidoreductasa 1 (NQO1), y la γ-glutamil cisteina sintetasa (γGCS), que actúan en conjunto para reducir el estrés oxidativo de la célula. El incremento de γGCS causa un aumento en la producción de arsenito de glutatión (As(SG)<sub>3</sub>), un importante aducto digerido por las proteínas de farmacoresistencia múltiple 1 o 2 (MRP1 o MRP2) las cuales retiran el arsénico de la célula a la bilis para excreción.<ref name="ncbi.nlm.nih.gov"/> El arsenito de glutatión puede descomponerse en arsénico inorgánico de nuevo.
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=== Toxicidad de los compuestos arsenicales pentavalentes ===
 
Los metabolitos de los compuestos arsenicales pentavalentes son capaces de reemplazar a los grupos fosfato, claves en el metabolismo celular, debido a las similares propiedades químicas y características estructurales de ambas moléculas.<ref name="Hughes2002">{{cite journal|doi=10.1016/S0378-4274(02)00084-X|pmid=12076506|title=Arsenic toxicity and potential mechanisms of action|journal=Toxicology Letters|volume=133|issue=1|pages=1–16|year=2002|last1=Hughes|first1=Michael F}}</ref> Cuando el arseniato reacciona con la glucosa y el gluconato ''in vitro'' se generan glucosa-6-arseniato y 6-arsenogluconato, los cuales actúan como análogos de la glucosa-6-fosfato y 6-fosfogluconato.<ref name="Hughes2002"/> Durante la [[glucólisis]], la glucosa-6-arseniato se enlaza como sustrato a la [[glucosa-6-fosfato deshidrogenasa]].<ref; name="Hughes2002" /> Aa diferencia del fosfato, la presencia del arseniato impide la generación de ATP pordebido medio dea la formación de un producto anhídrido inestable,(el a1-arsenato-3-fosfo-D-glicerato) través depor la reacción con D-gliceroaldehído-3-fosfato.<ref; name="Hughes2002"Este />anhídrido Eles anhídrido 1-arsenato-3-fosfo-D-gliceratoinestable resultantey se hidroliza fácilmente por la mayor longitud del enlace de As-O comparado con el P-O.<ref name="Hughes2002" /> A nivel mitocondrial, el arseniato causa la síntesis de ATP al enlazarse con el ADP en presencia del [[Ácido succínico|succinato]], formando un compuesto inestable que resulta en la disminución de la ganancia neta de ATP.<ref name="Hughes2002" /> Por otra parte, los metabolitos del trióxido de arsénico, tienen un efecto limitado en la producción de ATP en las células de glóbulos rojos.<ref name="Hughes2002" />
 
A nivel mitocondrial, el arseniato interrumpe la síntesis de ATP por formar un compuesto inestable al enlazarse con el ADP en presencia del [[Ácido succínico|succinato]], lo que reduce la ganancia neta de ATP.<ref name="Hughes2002" />
 
===Toxicidad de los compuestos arsenicales trivalentes===
Las enzimas y receptores que contienen grupos tiol o sulfhidrilo —normalmente el glutatión y la [[cisteína]]—
 
estánLas activamenteenzimas orientadosy porreceptores losque metabolitoscontienen delgrupos arsenitotiol (III).<refo name="Hughes2002"/>sulfhidrilo —normalmente Losel derivadosglutatión y la [[cisteína]]— son susceptibles a unirse a los metabolitos del arsenito generalmente(III), tienencon una afinidad mayor que a enlazarse conlos metabolitos de arseniato.<ref name="Hughes2002" /> Estos enlaces restringen la actividad de algunos mecanismos metabólicos.<ref: name="Hughes2002" /> Porpor ejemplo, la [[piruvato deshidrogenasa]] (PDH) se inhibe cuando el ácido monometilarsénico (MMA<sup>III</sup>) dirigeataca el grupo tiol del cofactor del [[ácido lipoico]].<ref name="Hughes2002"/> El PHD es un precursos del [[acetil-CoA]], por lo tanto la inhibición del PHD eventualmente limita la producción de ATP en la [[cadena de transporte de electrones]], así como la producción de los intermediarios de la [[gluconeogénesis]].<ref name="Hughes2002" />
 
===Estrés oxidativo===
 
El arsénico puede causar estrés oxidativo a través de la formación de [[Especie reactiva de oxígeno|especies reactivas de oxígeno]] (ROS), y de [[Especies reactivas del nitrógeno|especies reactivas de nitrógeno]] (RNS).<ref name="Hunt"></ref> EspeciesLas especies reactivas de oxígeno sonaparecen producidas porcuando la enzima NADPH[[NAD(P)H oxidasa,|NADPH la cualoxidasa]] transfiere electrones del [[Nicotinamida adenina dinucleótido fosfato|NADPH]] al oxígeno, sintetizandopara al [[superóxido]], que essintetizar un radical libre reactivo. Esteconocido como [[superóxido]], puedeque reaccionar para formargenera peróxido de hidrógeno y las especies reactivas de oxígeno. La enzima NADPH oxidasa es capaz de generar más especies reactivas de oxígeno en la presencia del arsénico, porque la subunidad p22phax, la cual es responsable depromueve la transferencia de electrones, siendo regulada por el arsénico.<ref name="Hunt" /> Las especies reactivas de oxígeno sonpueden capaces de estresar el [[Retículo endoplasmático|retículo endoplásmico]], lo cual incrementa la cantidad de las señales de respuesta de la proteína desdoblada.<ref name="Hunt" /> Esto conlleva a lacausar inflamación, proliferación celular, y eventualmente a la muerte celular.<ref name="Hunt" /> Otro mecanismo en el que lasLas especies reactivas de oxígeno causantambién muertepueden celularreestructurar sería a través del rearreglo delel [[citoesqueleto]], lo cual afecta a las proteínas contráctiles y puede conllevar también la muerta celular.<ref name="Hunt" />
 
Las especies reactivas de nitrógeno surgen una vez que las especies reactivas de oxígeno destruyen la [[mitocondria]].<ref name="Hunt"/> Esto conduce a la formación de especies reactivas de nitrógeno, las cuales son responsables por dañar al ADN en el envenenamiento con arsénico.<ref name="Hunt"/> El daño mitocondrial causa la liberación de especies reactivas de nitrógeno, por la reacción entre los superóxidos y el [[Óxido de nitrógeno (II)|óxido nítrico]] (NO).<ref name="Hunt"/> El óxido de nitrógeno (NO) es parte de la regulación de la célula, incluyendo el [[metabolismo]] celular, el crecimiento, la división y la muerte.<ref name="Hunt" /> El óxido de nitrógeno reacciona con las especies reactivas de oxígeno para formar [[peroxinitrito]].<ref name="Hunt"/> En caso de exposición crónica al arsénico, los niveles de óxido nítrico son reducidos por las reacciones de los superóxidos.<ref name="Hunt"/> La enzima NO sintetasa (NOS) usa L-arginina para formar el óxido de nitrógeno, pero esta enzima se inhibe en presencia de los compuestos de arsénico (III) monometilados.<ref name="Hunt"/>
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