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Ácido graso sintasa

La ácido graso sintasa (EC 2.3.1.85)[1]​ es un complejo multienzimático que cataliza la biosíntesis de ácidos grasos. Es una proteína dimérica formada por dos polipéptidos idénticos de 272 kDa en el cual el substrato es cedido de un dominio funcional a otro.[2]​[3]​[4]​[5]​ En humanos, está codificado por el gen FASN.[6]​[7]​[8]​[9]​

Ácido graso sintasa
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Número EC 2.3.1.85
Número CAS 9045-77-6
Ortólogos
Especies
Humano Ratón
PubMed (Búsqueda)
[1]


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[2]
[editar datos en Wikidata]

Su principal función es catalizar la síntesis de ácido palmítico (un ácido graso saturado de 16 átomos de carbonos) a partir de acetil-CoA y malonil-CoA, en presencia de NADPH.[9]​

La ácido graso sintasa pertenece a la familia de las sintasas, las cuales se caracterizan por ser enzimas que catalizan algún proceso de biosíntesis. Algunas de las proteínas relacionadas son:

· ATP sintasa

· Citrato sintasa

· Triptófano sintasa

· Celulosa sintasa (formadora de UDP)

· Celulosa sintasa (formadora de GDP)[10]​

Esta enzima pertenece a la familia genética de las deshidrogenasas de cadena corta/reductasas superfamilia (SDR), siendo esta una gran familia de enzimas, la mayoría de ellas conocidas debido a su dependencia de NAD– o NADP– oxidoreductasas.[11]​

En cuanto a su linaje, encontramos el siguiente orden (de menos a más específico): Eukaryota; Metazoa; Chordata; Craniata; Vertebrata; Euteleostomi; Mammalia; Eutheria; Euarchontoglires; Primates; Haplorrhini; Catarrhini; Hominidae; Homo.[12]​

La ácido graso sintasa tiene una longitud de 2511 residuos de aminoácidos y un peso molecular de 273,427 Da. Es una molécula cuaternaria y dimérica.[13]​

Función Biológica editar

Los ácidos grasos son ácidos alifáticos fundamentales para la producción y almacenamiento de energía, estructura celular y como intermediarios en la biosíntesis de hormonas y otras moléculas de importancia biológica. Son sintetizados por una serie de reacciones decarboxilativas (condensación de claisen) de acetyl-CoA, malonyl-COA y NADPH.[14]​

Esta proteína multifuncional tiene 7 actividades catalíticas, así como la función transportadora de acilo:

· Acetyl-CoA + n malonyl-CoA + 2n NADPH = a long-chain fatty acid + (n+1) CoA + n CO2 + 2n NADP+.

· Acetyl-CoA + [acyl-carrier-protein] = CoA + acetyl-[acyl-carrier-protein].

· Malonyl-CoA + an [acyl-carrier-protein] = CoA + a malonyl-[acyl-carrier-protein]

· Acyl-[acyl-carrier-protein] + malonyl-[acyl-carrier-protein] = 3-oxoacyl-[acyl-carrier-protein] + CO2 + [acyl-carrier-protein].

· (3R)-3-hydroxyacyl-[acyl-carrier-protein] + NADP+ = 3-oxoacyl-[acyl-carrier-protein] + NADPH.

· A (3R)-3-hydroxyacyl-[acyl-carrier protein] = a trans-2-enoyl-[acyl-carrier protein] + H2O.

· An acyl-[acyl-carrier protein] + NADP+ = a trans-2,3-dehydroacyl-[acyl-carrier protein] + NADPH.

· Oleoyl-[acyl-carrier-protein] + H2O = [acyl-carrier-protein] + oleate.

La enzima consta de cinco sitios activos:[13]​

Posición Actividad Estructura secundaria del sitio activo
161 beta-cetoacilo sintasa Hélice (160-162)
581 maloniltransferasa -
878 Para actividad beta-hidroxiacil deshidratasa -
2308 Para actividad tioesterasa -
2481 Para actividad tioesterasa -

Clasificación editar

Existen dos tipos principales de ácido graso sintasa:

· Tipo I - utilizan una cadena peptídica larga y multifuncional, y son comunes tanto en mamíferos como en hongos (a pesar de que sus estructuras son diferentes). Este tipo de ácido graso sintasa, también es encontrado en el grupo CNM de bacterias (corinebacteria, micobacteria y nocardia). En estas bacterias, el sistema de tipo I produce ácido palmítitico, y coopera con el sistema de tipo II para producir una mayor diversidad de productos lipídicos.[14]​

· Tipo II - se encuentra en arqueas y bacterias y se caracteriza por el uso de enzimas discretas y monofuncionales para la síntesis de ácidos grasos.

El ácido graso sintasa se encuentra principalmente en grasa, así como en la próstata, pulmones cerebro e hígado.[12]​ En cuanto a su localización intracelular, se encuentra principalmente en el citoplasma y en melanosoma, así como en el citosol, aparato de Golgi y membrana plasmática, seguido por la mitocondria y el núcleo (mayor a menor concentración). Algunas enfermedades asociadas con el ácido graso sintasa, son la obesidad y el cáncer de próstata.[11]​

Estructura editar

La ácido graso sintasa (FAS) de mamíferos consiste en un homodímero de dos subunidades de proteínas idénticas, en las que se separan tres dominios catalíticos en la sección N-terminal (sintetasa de cetoacetilo (KS), malonil / acetiltransferasa (MAT) y deshidrasa (DH)) por un núcleo Región de 600 residuos de cuatro dominios C-terminal (enoil reductasa (ER), -cetoacil reductasa (KR), acil portador de proteínas (ACP) y la tioesterasa (TE)).[15]​[16]​

El modelo convencional para la organización del FAS se basa en gran medida en las observaciones de que el reactivo bifuncional 1,3-dibromopropanona (DBP) es capaz de reticular el sitio activo cisteína tiol del dominio KS en un monómero FAS con el grupo prostético fosfopanteteína del dominio ACP en el otro monómero.[17]​[18]​ El análisis de complementación de los dímeros de FAS que llevan diferentes mutaciones en cada monómero ha establecido que los dominios KS y MAT pueden cooperar con el ACP de cualquiera de los monómeros.[19]​[20]​ Y una reinvestigación de los experimentos de reticulación de DBP reveló que el sitio activo KS Cys161 tiol podría estar reticulado con el ACP 4'-fosfopanteteína tiol de cualquiera de los monómeros.[21]​ Además, se ha informado recientemente que un FAS heterodimérico que contiene sólo un monómero competente es capaz de sintetizar palmitato.[22]​

Técnicas de Caracterización editar

Una estructura cristalina de alta resolución de una gran parte del ácido graso sintasa humano que abarca el dominio en tándem de beta-oxoacilo sintasa KS conectado por un dominio de vinculación a la maloniltransferasa dominio MAT, fue caracterizada por medio de cristalografía de rayos x con una resolución de 2,15 A.[23]​

Así mismo, se obtuvo un mapa tridimensional del ácido graso sintasa de levadura a una resolución de 5,9 A por criomicroscopia electrónica de partículas individuales. Las regiones de densidad distintas en las cámaras de reacción junto a cada uno de los dominios catalíticos encajaban en el dominio de la proteína portadora de acilo que se unía al sustrato. En cada caso, esto da como resultado la distancia esperada de aproximadamente 18 A desde el sitio de unión al sustrato de la proteína portadora de acilo al sitio activo de los dominios catalíticos. Las posiciones múltiples, parcialmente ocupadas de la proteína portadora de acilo dentro de la cámara de reacción proporcionan una visión estructural directa en el mecanismo substrato-desplazamiento. El dominio de la proteína portadora de acilo es móvil dentro del cilindro de ácido graso sintasa, lo que le permite visitar sitios catalíticos sucesivos.[24]​

Referencias editar

  1. ↑ «EC 2.3.1.85». 
  2. ↑ Alberts AW, Strauss AW, Hennessy S, Vagelos PR (October 1975). «Regulation of synthesis of hepatic fatty acid synthetase: binding of fatty acid synthetase antibodies to polysomes». Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 72 (10): 3956-60. PMC 433116. PMID 1060077. doi:10.1073/pnas.72.10.3956. 
  3. ↑ Stoops JK, Arslanian MJ, Oh YH, Aune KC, Vanaman TC, Wakil SJ (May 1975). «Presence of two polypeptide chains comprising fatty acid synthetase». Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 72 (5): 1940-4. PMC 432664. PMID 1098047. doi:10.1073/pnas.72.5.1940. 
  4. ↑ Smith S, Agradi E, Libertini L, Dileepan KN (April 1976). «Specific release of the thioesterase component of the fatty acid synthetase multienzyme complex by limited trypsinization». Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 73 (4): 1184-8. PMC 430225. PMID 1063400. doi:10.1073/pnas.73.4.1184. 
  5. ↑ Smith S, Witkowski A, Joshi AK (July 2003). «Structural and functional organization of the animal fatty acid synthase». Prog. Lipid Res. 42 (4): 289-317. PMID 12689621. doi:10.1016/S0163-7827(02)00067-X. 
  6. ↑ Jayakumar A, Chirala SS, Chinault AC, Baldini A, Abu-Elheiga L, Wakil SJ (Feb 1995). «Isolation and chromosomal mapping of genomic clones encoding the human fatty acid synthase gene». Genomics 23 (2): 420-4. PMID 7835891. doi:10.1006/geno.1994.1518. 
  7. ↑ Jayakumar A, Tai MH, Huang WY, al-Feel W, Hsu M, Abu-Elheiga L, Chirala SS, Wakil SJ (Oct 1995). «Human fatty acid synthase: properties and molecular cloning». Proc Natl Acad Sci U S A 92 (19): 8695-9. PMC 41033. PMID 7567999. doi:10.1073/pnas.92.19.8695. 
  8. ↑ Persson B, Kallberg Y, Bray JE, Bruford E, Dellaporta SL, Favia AD, Duarte RG, Jörnvall H, Kavanagh KL, Kedishvili N, Kisiela M, Maser E, Mindnich R, Orchard S, Penning TM, Thornton JM, Adamski J, Oppermann U (Feb 2009). «The SDR (short-chain dehydrogenase/reductase and related enzymes) nomenclature initiative». Chem Biol Interact 178 (1–3): 94-8. PMC 2896744. PMID 19027726. doi:10.1016/j.cbi.2008.10.040. 
  9. ↑ a b «Entrez Gene: FASN fatty acid synthase». 
  10. ↑ «synthase and ligase». www.chem.qmul.ac.uk. Archivado desde el original el 15 de octubre de 2012. Consultado el 4 de mayo de 2017. 
  11. ↑ a b «Short chain dehydrogenase/reductase superfamily (SDR) Gene Family | HUGO Gene Nomenclature Committee». www.genenames.org. Consultado el 4 de mayo de 2017. 
  12. ↑ a b «FASN fatty acid synthase [Homo sapiens (human)] - Gene - NCBI». www.ncbi.nlm.nih.gov. Consultado el 4 de mayo de 2017. 
  13. ↑ a b «FASN - Fatty acid synthase - Homo sapiens (Human) - FASN gene & protein». www.uniprot.org (en inglés). Consultado el 4 de mayo de 2017. 
  14. ↑ a b Jenke-Kodama, Holger; Sandmann, Axel; Müller, Rolf; Dittmann, Elke (1 de octubre de 2005). «Evolutionary Implications of Bacterial Polyketide Synthases». Molecular Biology and Evolution 22 (10): 2027-2039. ISSN 0737-4038. doi:10.1093/molbev/msi193. Consultado el 4 de mayo de 2017. 
  15. ↑ Chirala, Subrahmanyam S.; Jayakumar, Armugam; Gu, Zi-Wei; Wakil, Salih J. (13 de marzo de 2001). «Human fatty acid synthase: Role of interdomain in the formation of catalytically active synthase dimer». Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 98 (6): 3104-3108. ISSN 0027-8424. PMC 30614. PMID 11248039. doi:10.1073/pnas.051635998. Consultado el 4 de mayo de 2017. 
  16. ↑ Smith, S. (1 de diciembre de 1994). «The animal fatty acid synthase: one gene, one polypeptide, seven enzymes». FASEB journal: official publication of the Federation of American Societies for Experimental Biology 8 (15): 1248-1259. ISSN 0892-6638. PMID 8001737. Consultado el 5 de mayo de 2017. 
  17. ↑ Stoops, J. K.; Wakil, S. J. (25 de mayo de 1981). «Animal fatty acid synthetase. A novel arrangement of the beta-ketoacyl synthetase sites comprising domains of the two subunits». The Journal of Biological Chemistry 256 (10): 5128-5133. ISSN 0021-9258. PMID 6112225. Consultado el 5 de mayo de 2017. 
  18. ↑ Stoops, J. K.; Wakil, S. J. (25 de marzo de 1982). «Animal fatty acid synthetase. Identification of the residues comprising the novel arrangement of the beta-ketoacyl synthetase site and their role in its cold inactivation». The Journal of Biological Chemistry 257 (6): 3230-3235. ISSN 0021-9258. PMID 7061475. Consultado el 5 de mayo de 2017. 
  19. ↑ Joshi, A. K.; Rangan, V. S.; Smith, S. (27 de febrero de 1998). «Differential affinity labeling of the two subunits of the homodimeric animal fatty acid synthase allows isolation of heterodimers consisting of subunits that have been independently modified». The Journal of Biological Chemistry 273 (9): 4937-4943. ISSN 0021-9258. PMID 9478938. Consultado el 5 de mayo de 2017. 
  20. ↑ Rangan, V. S.; Joshi, A. K.; Smith, S. (11 de septiembre de 2001). «Mapping the functional topology of the animal fatty acid synthase by mutant complementation in vitro». Biochemistry 40 (36): 10792-10799. ISSN 0006-2960. PMID 11535054. Consultado el 5 de mayo de 2017. 
  21. ↑ Witkowski, A.; Joshi, A. K.; Rangan, V. S.; Falick, A. M.; Witkowska, H. E.; Smith, S. (23 de abril de 1999). «Dibromopropanone cross-linking of the phosphopantetheine and active-site cysteine thiols of the animal fatty acid synthase can occur both inter- and intrasubunit. Reevaluation of the side-by-side, antiparallel subunit model». The Journal of Biological Chemistry 274 (17): 11557-11563. ISSN 0021-9258. PMID 10206962. Consultado el 5 de mayo de 2017. 
  22. ↑ Joshi, Anil K.; Rangan, Vangipuram S.; Witkowski, Andrzej; Smith, Stuart (1 de febrero de 2003). «Engineering of an active animal fatty acid synthase dimer with only one competent subunit». Chemistry & Biology 10 (2): 169-173. ISSN 1074-5521. PMID 12618189. Consultado el 5 de mayo de 2017. 
  23. ↑ «BRENDA - Reference to 2.3.1.85; Id = 720236». www.brenda-enzymes.org. Consultado el 5 de mayo de 2017. 
  24. ↑ «BRENDA - Reference to 2.3.1.85; Id = 720912». www.brenda-enzymes.org. Consultado el 5 de mayo de 2017. 
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