Diferencia entre revisiones de «Penicilina»
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{{Artículo destacado}}
{{Ficha de medicamento |
| Nombre_IUPAC = Ácido 4-Tia-1-azabiciclo(3.2.0)heptano-2-carboxílico, 3,3-dimetil-7-oxo-6-((fenilacetil)amino)- (2S-(2alfa,5alfa,6beta))
| Imagen = Penicillin-G.png
| Ancho = 200px
| Imagen2 = Penicillin-G 3D.png
| Ancho2 =
| Número_CAS = 61-33-6
| Suplemento_CAS =
| Prefijo_ATC = J01
| Sufijo_ATC = CE01
| Suplemento_ATC=
| PubChem = 5904
| DrugBank = DB01053
| ChEBI = 18208
| Fórmula_química =
| C= 16| H= 18| N= 2| Co= | I= | Br= | Cl= | F= | O= 4| P= | S= 1| Se= | Na= | carga=
| Peso_molecular = 334,4 - 356,34 [[gramo|gr]]/[[mol]]
| SMILES = CC1(C)SC2C(NC(=O)CC3=C <br />C=CC=C3)C(=O)N2C1C(O)=O
| Sinónimos =
| Densidad = 1,41
| Punto_fusión =
| Punto_ebullición = 97
| Solubilidad = 0,285
| Rotación_específica =
| sec_combustion =
| Biodisponibilidad = 60-75% (humanos); <br />30% (animales)
| Unión_proteica = 50 - 80%, principalmente [[albúmina]]
| Metabolismo =
| Vida_media_eliminación = 30 min - 3 horas
| Excreción = [[Riñón|Renal]]
| Licencia_UE = <!-- EMEA requiere nombre de marca -->
| Licencia_EEUU = <!-- FDA puede usar nombre genérico -->
| Embarazo_AU = <!-- A / B1 / B2 / B3 / C / D / X -->
| Embarazo_US = B <!-- A / B / C / D / X -->
| Categoría_embarazo =
| Legal_AU = <!-- Unscheduled / S2 / S3 / S4 / S8 -->
| Legal_CA = <!-- / Lista I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII -->
| Legal_MX = <!-- -->
| Legal_UK = <!-- GSL / P / POM / CD / Clase A, B, C -->
| Legal_US = <!-- OTC / Rx-only / Lista I, II, III, IV, V -->
| Estado_legal =
| Riesgo_dependencia =
| Vías_administración = [[Intramuscular]] y [[Boca|oral]]
}}
Las '''penicilinas''' son [[antibiótico]]s del grupo de los [[betalactámico]]s empleados profusamente en el tratamiento de [[infección|infecciones]] provocadas por [[bacteria]]s sensibles. La mayoría de las penicilinas son derivados del [[ácido 6-aminopenicilánico]], difiriendo entre sí según la sustitución en la [[cadena lateral]] de su [[grupo amino]]. La [[penicilina G]] o bencipenicilina fue el primer antibiótico empleado ampliamente en [[medicina]]; su descubrimiento ha sido atribuido a [[Alexander Fleming]] en [[1928]], quien junto con los científicos [[Ernst Boris Chain]] y [[Howard Walter Florey]] —que crearon un método para producir en masa el [[fármaco]]— obtuvo el [[Anexo:Premio Nobel en Fisiología o Medicina|Premio Nobel de Medicina]] en [[1945]].
No se conoce por completo el mecanismo de acción de las penicilinas, si bien su analogía a la D-alanil-D-alanina terminal, situada en la cadena lateral peptídica de la subunidad del [[peptidoglicano]], sugiere que su carácter [[bactericida]] deriva de su intervención como [[Inhibidor enzimático|inhibidor]] del proceso de [[Transpeptidasa|transpeptidación]] durante la síntesis de aquél. De este modo, la penicilina actúa debilitando la pared bacteriana y favoreciendo la [[Presión osmótica|lisis osmótica]] de la bacteria durante el proceso de multiplicación.<ref name="prescott"/>
Existe una gran diversidad de penicilinas. Algunas especies de [[Fungi|hongos]] del género ''[[Penicillium]]'' sintetizan de forma natural penicilinas, como el primer tipo aislado, la penicilina G. No obstante, debido a la aparición de [[resistencia a antibióticos|resistencias]], se han desarrollado otras familias siguiendo básicamente dos estrategias: la adición de precursores para la cadena lateral en el [[medio de cultivo]] del hongo productor, lo que se traduce en la producción de [[penicilina biosintética|penicilinas biosintéticas]]; y la [[síntesis orgánica|modificación química]] de la penicilina obtenida por la [[fermentación (biotecnología)|fermentación biotecnológica]], lo que da lugar a las [[penicilina semisintética|penicilinas semisintéticas]].<ref name="crueger">{{cita libro| apellidos = Crueger| nombre = Wulf| coautores = Crueger, Anneliese| título = A texbook of industrial microbiology| edición = 2 | fecha = 1989 | editorial = Sinauer Associates | ubicación = Sunderland | id = ISBN 10: 0878931317}}</ref>
Las penicilinas difieren entre sí según su [[espectro|espectro de acción]]. Por ejemplo, la bencilpenicilina es eficaz contra [[Bacteria Gram positiva|bacterias Gram positivas]] como [[Streptococcus|estreptococos]] y [[Staphylococcus|estafilococos]], así como [[Neisseria gonorrhoeae|gonococos]] y [[Neisseria meningitidis|meningococos]], pero debe administrarse por [[Vía de administración|vía parenteral]] debido a su sensibilidad al [[pH]] ácido del [[estómago]]. La fenoximetil penicilina es, en cambio, resistente a este pH y puede administrarse por vía oral. La ampicilina, además de mantener esta resistencia, es eficaz contra [[Bacteria Gram negativa|bacterias Gram negativas]] como ''[[Haemophilus]]'', ''[[Salmonella]]'' y ''[[Shigella]]''.<ref name="prescott"/>
Si bien las penicilinas son los antibióticos menos tóxicos, es común que produzcan [[alergia]]s. Hasta el 10% de los pacientes que reciben tratamientos de betalactámicos las desarrollan.<ref name="pmid12721392">{{citación |author=Solensky R |title=Hypersensitivity reactions to beta-lactam antibiotics |journal=Clinical reviews in allergy & immunology |volume=24 |issue=3 |pages=201–20 |year=2003 |pmid=12721392| doi = 10.1385/CRIAI:24:3:201}}</ref> Puesto que un [[anafilaxia|shock anafiláctico]] puede conducir a la muerte del paciente, es necesario interrogarlo antes de iniciar el tratamiento.
Además de sus propiedades antibacterianas, la penicilina es un efectivo [[antídoto]] contra los efectos del envenenamiento por [[amanitina|α-amanitina]], uno de los [[aminoácido]]s tóxicos de los [[fungi|hongos]] del género ''[[Amanita]]''.<ref name=>{{cita publicación| autor =Enjalbert F, Rapior S, Nouguier-Soulé J, Guillon S, Amouroux N, Cabot C | título =Treatment of amatoxin poisoning: 20-year retrospective analysis. | año =2002 | publicación = J Toxicol Clin Toxicol. | volumen =40 | número =6 | id =PMID 12475187 | url = }}</ref>
== Historia de las penicilinas ==
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Al mismo tiempo o poco después, conocido el hecho de que las [[bacteria]]s podían provocar enfermedades, se sucedieron multitud de observaciones, tanto ''[[in vivo]]'' como ''[[in vitro]]'', de que los [[moho]]s ejercían una acción bactericida. Por sólo citar algunos nombres, sirvan de ejemplo los trabajos de [[John Scott Burdon-Sanderson]], [[Joseph Lister]], [[William Roberts]], [[John Tyndall]], [[Louis Pasteur]] y [[Jules Francois Joubert]], [[Carl Garré]], [[Vincenzo Tiberio]], [[Ernest Duchesne]], [[Andre Gratia]] y [[Sara Dath]].
En marzo de [[2000]], médicos del Hospital [[Orden Hospitalaria de San Juan de Dios|San Juan de Dios]] de [[San José (Costa Rica)|San José]] ([[Costa Rica]]) publicaron los escritos del científico y médico costarricense [[Clodomiro Picado Twight|Clodomiro ''Clorito'' Picado Twight]] ([[1887]]-[[1944]]). En el reporte explican las experiencias que adquirió Picado entre [[1915]] y [[1927]] acerca de la acción inhibitoria de los [[Fungi|hongos]] del [[género (biología)|género]] ''[[Penicillium]]'' sobre el crecimiento de [[Staphylococcus|estafilococos]] y [[Streptococcus|estreptococos]] (bacterias causantes de una serie de infecciones humanas).<ref name="CP">{{Cita noticia | título=Dr. Clodomiro Picado Twight Honored with WIPO medal | url =http://www.wipo.int/wipo_magazine/en/pdf/2000/wipo_pub_121_2000_07-08.pdf | obra=[[Organización Mundial de la Propiedad Intelectual|WIPO Magazine]] | páginas=11 | fechaacceso= 2008-03-02|formato=PDF}}</ref> Aparentemente, Clorito Picado reportó su descubrimiento a la [[Academia de las Ciencias Francesa|Academia de Ciencias de París]], pero no lo patentó, a pesar de que su investigación había sido iniciada unos pocos años antes que la de Fleming.<ref>[http://www.infomed.sld.cu/diaria/040899.html#descubridor El descubridor de la penicilina era costarricense, según dos científicos. Infomed 4 de agosto de 1999. Año 6, No. 150]</ref><ref>{{cita libro
| apellidos = Jaramillo Antillón
| nombre = Juan
| editorial = Universidad de Costa Rica
| título = Historia y filosofía de la Medicina
| año = 2005
| isbn = 9977679851
| capítulo = El principio de la quimioterapia y los antibióticos
| cita = Tilio von Vulgo, Édgar Cabezas y María San Román afirman la intervención de Clorito Picado en el descubrimiento de la penicilina (véanse páginas 160 y 161).
}}</ref>
=== Alexander Fleming ===
{{AP|Alexander Fleming}}
[[Archivo:Alexander Fleming.jpg|left|thumb|[[Alexander Fleming]] sosteniendo una [[placa de Petri]] en la que se observa una masa fúngica de ''Penicillium'' (arriba, derecha) y seis estrías de [[bacterias]] (abajo, izquierda). Nótese el halo de inhibición en el crecimiento de estas últimas.]]
El descubrimiento de la penicilina ha sido presentado como un ejemplo "icónico" de cómo procede el [[método científico]] a través de la observación, y de la habilidad singular de [[Alexander Fleming]] interpretando un fenómeno casual.<ref>{{cita web |url=http://www.seq.es/seq/0214-3429/19/2/g_lus_historia.pdf|título=Las claves de una época: Wright y Flemin |fechaacceso=[[31 de octubre]] |añoacceso=2008 |autor= |último=López, MT |primero=Gómez-Lus, ML |enlaceautor= |coautores= |fecha= |año=2006 |mes= |formato= |obra = |editorial=Rev. Esp. Quimioterap. |páginas=6 |idioma=Español |doi= |urlarchivo= |fechaarchivo= |cita= }}</ref> El propio Fleming abona esta versión en su conferencia de recepción del [[premio Nobel]].<ref name="nobel">{{cita web |url=http://nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/1945/fleming-lecture.pdf |título=Penicillin. Conferencia Nobel |fechaacceso=[[31 de octubre]] |añoacceso=2008 |autor=[[Alexander Fleming]] |último= |primero= |enlaceautor= |coautores= |fecha=[[11 de diciembre]] |año=1945 |mes= |formato= |obra = |editorial= |páginas= |idioma= |doi= |urlarchivo= |fechaarchivo= |cita= }}</ref> Sin embargo, algunos autores revisan esta historia oficial, y opinan que, sin restar méritos, está distorsionada por mitos, la necesidad de [[propaganda]] en la [[Segunda Guerra Mundial]] y también una cierta lucha por el prestigio de instituciones con influencias sobre áreas del poder y la prensa.<ref name=bud>{{cita libro| apellidos =Bud | nombre =Robert | título =Penicillin: Triumph and Tragedy. Ver capítulo:The Brand in the Era of Propaganda | año =2007 | editorial = [[Oxford University Press]] | id =ISBN 0-19-925406-0 }}</ref><ref name="flemingpapers">{{cita publicación| autor =Clarke, Tom | título =Penicillin paper restores Fleming's healthy reputation | año =2002 | publicación = [[Nature]] | volumen =419 | número =867 | id =doi 10.1038/419867b | url =http://www.nature.com/nature/journal/v419/n6910/full/419867b.html }}</ref><ref>{{cita libro| apellidos =Hantula | nombre =Richard | título =Alexander Fleming | año =2002 | editorial = Gareth Stevens | id =ISBN 0-8368-5243-5 }}</ref>
George Wong, al considerar la versión de un descubrimiento casual, hace notar los siguientes antecedentes:<ref name="Wong">{{cita web |url=http://www.botany.hawaii.edu/faculty/wong/BOT135/Lect21b.htm |título= |fechaacceso=[[1 de noviembre]] |añoacceso=2008 |autor=Wong, G |último= |primero= |enlaceautor= |coautores= |fecha= |año=2003 |mes= |formato= |obra = |editorial= |páginas= |idioma= |doi= |urlarchivo= |fechaarchivo= |cita= }}</ref>
*Conocía a casi todos los autores mencionados en el apartado anterior. Su gran número es ya por si sólo indicador de que existía toda una corriente que investigaba en el campo con mutuo conocimiento de trabajos. El propio Fleming lo admite en su conferencia de Nobel.<ref name="nobel"/>
*Buscaba activamente una sustancia [[bactericida]]: Impresionado por los campos de guerra europeos en la [[Primera Guerra Mundial]] y las bajas por infección en las heridas, ensayó con salvarsán, descubrió la [[lisozima]] constatando que no afectaba a ninguno de los organismos problemáticos de la penicilina, y ello aun en contra de la línea marcada por su jefe, [[Almroth Wright]], más interesado en la [[inmunidad (medicina)|inmunización]]. Compara en su primer trabajo el [[espectro|espectro de acción]] de la penicilina y la lisozima.
El descubrimiento de la penicilina según Fleming ocurrió la mañana del viernes [[28 de septiembre]] de [[1928]], cuando estaba estudiando [[cultivo (microbiología)|cultivos bacterianos]] de ''[[Staphylococcus aureus]]'' en el sótano del laboratorio del Hospital St. Mary en Londres, situado en el Ala Clarence, ahora parte del [[Imperial College London|Imperial College]].<ref>Kendall F. Haven, ''Marvels of Science'' (Libraries Unlimited, 1994) p182</ref> Tras regresar de un mes de vacaciones, observó que muchos cultivos estaban contaminados, y los tiró a una bandeja de [[lysol]]. Afortunadamente recibió una visita de un antiguo compañero, y al enseñarle lo que estaba haciendo con alguna de las [[placa de Petri|placas]] que aún no habían sido lavadas, se dio cuenta de que en una de ellas, alrededor del [[fungi|hongo]] contaminante, se había creado un halo de transparencia, lo que indicaba destrucción celular. La observación inmediata es que se trataba de una sustancia [[difusión|difusible]] procedente del contaminante. Posteriormente aisló y cultivó el hongo en una placa en la que disponía radialmente varios [[microorganismo]]s comprobando cuáles eran sensibles. La identificación del espécimen como ''[[Penicillium chrysogenum|Penicillium notatum]]'' la realizó Charles Tom. Publicó su descubrimiento sin que recibiera demasiada atención y, según los compañeros de Fleming, tampoco él mismo se dio cuenta en un inicio del potencial de la sustancia, sino progresivamente, en especial por su baja estabilidad. En su trabajo obtiene un filtrado libre de células que inyecta a conejos comprobando así que carecía de [[tóxico|toxicidad]]. También aprecia su utilidad para aislar ''[[Haemophilus influenzae]]'' a partir de [[esputo]]s.<ref name=Wong/><ref>Fleming, A. (1929).
[http://202.114.65.51/fzjx/wsw/newindex/wswfzjs/pdf/1929p185.pdf On the antibacterial action of cultures of a Penicillium, with special reference to their use in the isolation of ''B. influenzae'']. British Journal of Experimental Pathology. 10: 226-236.</ref>
=== Primeras aplicaciones en medicina y aislamiento ===
[[Archivo:Penicillium.jpg|thumb|Aspecto al [[microscopio óptico]] de las [[hifa]]s y [[conidióforo]]s de ''Penicillium'', hongo del cual se aisló la penicilina.]]
Fleming, debido a su carácter tímido, no conseguía transmitir entusiasmo sobre su descubrimiento, aunque continuó durante mucho tiempo trabajando en él, hasta [[1934]] en que lo abandonó para dedicarse a las [[sulfamida]]s.<ref name="Wong"/>
La primera demostración de que la penicilina era útil para la medicina la llevó a cabo en [[1930]] el [[Patología|patólogo]] [[inglaterra|inglés]] Cecil George Paine, antiguo alumno de Fleming, que intentó tratar la [[sicosis]], pero sin éxito, probablemente porque el medicamento no era administrado con suficiente profundidad. Sin embargo, logró tener éxito aplicando el filtrado en [[neonato]]s para el tratamiento de la [[conjuntivitis|oftalmía neonatal]], logrando su primera cura el [[25 de noviembre]] de 1930, en un adulto y tres bebés.<ref>{{citación |author=Wainwright, M & Swan, HT |year=1986 |title=C.G. Paine And The Earliest Surviving Clinical Records Of Penicillin Therapy |journal=Medical History |volume=30 |issue=1 |pages=42–56 |url=http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?artid=1139580 |pmid=3511336}}</ref> Aunque estos resultados no fueron publicados, influyeron en [[Howard Walter Florey]], que fue compañero de Payne en la [[Universidad de Sheffield]].
Entre [[1928]] y [[1938]] Florey se interesó en primer lugar por la lisozima, y posteriormente por el segundo descubrimiento de Fleming. A diferencia de éste último, que casi no contaba con plantilla, formó un gran equipo con personalidades de la talla de [[Ernst Boris Chain|Chain]], Leslie Falk, Norman Heatley y hasta otros 22 colaboradores entre investigadores y técnicos con gran cantidad de medios en la escuela de patología Sir William Dunn de [[Oxford]], aunque curiosamente, según Florey, no por su potencial farmacéutico, sino por un puro interés científico. Su capacidad de procesado superaba los 500 litros de cultivo semanales.<ref name="Wong"/>
La purificación de la penicilina se produjo en [[1939]], a cargo del [[Bioquímica|bioquímico]] Heatley, utilizando grandes volúmenes de [[filtración|filtrado]] mediante un sistema a contracorriente y [[extracción]] por amil acetato. Edward Abraham terminó de eliminar el resto de impurezas por [[cromatografía]] en columna de [[alúmina]]. Posteriormente se probó la sustancia en [[mus musculus|ratones]] [[infección|infectados]] con ''[[Streptococcus]]''. El primer ser humano tratado con penicilina purificada fue el agente de [[policía]] Albert Alexander en el [[Hospital John Radcliffe]], el [[12 de febrero]] de [[1941]]. El paciente falleció porque no se le pudo administrar suficiente [[fármaco]].<ref>{{cita web |url=http://portal.acs.org/portal/acs/corg/content?_nfpb=true&_pageLabel=PP_ARTICLEMAIN&node_id=926&content_id=CTP_004451&use_sec=true&sec_url_var=region1 |título=Discovery of penicillin |fechaacceso=2 |añoacceso=[[2008]] |autor= |último= |primero= |enlaceautor= |coautores= |fecha= |año= |mes= |formato= |obra = |editorial=American Chemical Society |páginas= |idioma = inglés |doi= |urlarchivo= |fechaarchivo= |cita= }}</ref>
Las primeras compañías en interesarse por la [[patente]] fueron [[GlaxoSmithKline|Glaxo]] y Kemball Bishop.
=== Desarrollo de la producción industrial y otras penicilinas ===
[[Archivo:Atelier fermentation-2-72.jpg|thumb|200px|Galpón de [[fermentación]], similar a los [[caldero]]s donde se preparó por primera vez la producción masiva de penicilina sumergida, en [[Illinois]], [[Estados Unidos]].]]
A partir de las investigaciones de Florey en 1939 y de Heatley en 1941, la producción industrial de la penicilina en Europa se vio en apuros económicos debido al comienzo de la [[Segunda Guerra Mundial]]. Los científicos británicos buscaron ayuda en los [[Estados Unidos]], específicamente en los laboratorios de [[Peoria (Illinois)|Peoria]], [[Illinois]] donde sus científicos estaban trabajando en métodos de [[fermentación]] para acelerar el crecimiento de cultivos de [[fungi|hongos]].<ref>The Illinois Historic Preservation Agency. [http://www.state.il.us/HPA/Illinois%20History/klaus106.pdf Penicillin: "The Miracle Drug"] (artículo completo disponible en inglés). Último acceso 11 de noviembre, 2008.</ref> El [[9 de julio]] de 1941 Florey y Heatley partieron de la [[Universidad de Oxford]] con una pequeña cantidad de penicilina hacia los Estados Unidos. Bombearon aire dentro de enormes cubas llenas de maíz fermentado con otros ingredientes y aditivos claves lo que demostró poder crecer rápidamente grandes cantidades de penicilina en comparación con los antiguos métodos de crecimiento sobre superficies planas.<ref>{{cita web
| url = http://www.ars.usda.gov/Main/docs.htm?docid+12764
| título = "Penicillin: Opening the Era of Antibiotics"
| fechaacceso = 2007-06-19
| fecha = 2006-04-07
| obra = National Center for Agricultural Utilization Research website
}}</ref> La cepa de ''Penicillium'' que tuvo el mejor rendimiento no fue la importada por los científicos británicos sino una cepa que crecía sobre un melón en uno de los mercados de Peoria, mejorando la cantidad de producción en las condiciones inmersas de la nueva técnica del laboratorio estadounidense, aproximadamente 70-80 unidades de penicilina por [[mililitro]] de cultivo.<ref>[[Universidad de Wisconsin-Madison|UW-Madison]]. Department of Botany. [http://botit.botany.wisc.edu/toms_fungi/nov2003.html Tom Volk's Fungus of the Month for November 2003] (artículo completo disponible en inglés). Último acceso 11 de noviembre, 2008.</ref>
El [[26 de noviembre]] de [[1941]], Heatley y Andrew J. Moyer, el experto del laboratorio en Peoria, lograron mejorar 10 veces la producción de penicilina. Con el aumento de la cantidad de penicilina también bajó el costo de una dosis. Desde el precio incalculable en 1940, el precio de la penicilina bajó a US$20 por dosis en julio de [[1943]] y más aún a $0,55 por dosis en [[1946]]. Como consecuencia, los laboratorios en Gran Bretaña en [[1999]] y en Peoria en [[2001]] fueron designados como Monumento Químico Histórico Internacional (''International Historic Chemical Landmark'').<ref>Royal Society of Chemistry. [http://www.rsc.org/Chemsoc/Activities/ChemicalLandmarks/International/Penicillin.asp Discovery and Development of Penicillin] (en inglés). [[19 de noviembre]], 1999. The Alexander Fleming Laboratory Museum, Londres, RU. Último acceso 11 de noviembre, 2008.</ref><ref>Cote, Gregory. [http://www.ars.usda.gov/research/publications/publications.htm?SEQ_NO_115=203593 Carbohydrate Research at the USDA Laboratory in Peoria, Illinois] (en inglés). Agricultural Research Service. Último acceso 11 de noviembre, 2008.</ref>
=== Penicilinas sintéticas ===
Una de las varias presentaciones de la penicilina producida de modo natural es la [[bencilpenicilina]] o penicilina G, la única que se usa clínicamente. A ella se asociaron la procaína y la benzatina para prolongar su presencia en el organismo, obteniéndose las respectivas suspensiones de penicilina G + procaína y penicilina G benzatina, que sólo se pueden administrar por vía intramuscular.
Más tarde, se modificó la molécula de penicilina G para elaborar penicilinas sintéticas, como la penicilina V, que se pueden administrar por vía oral al resistir la [[hidrólisis]] ácida del [[estómago]]. Sin embargo, el relativamente estrecho espectro de acción de la actividad de la penicilina V hizo que se sintetizaran derivados con acción sobre una más amplia gama de agentes infecciosos. El primer paso fue el desarrollo de la [[ampicilina]], efectiva frente a [[Agente biológico patógeno|patógenos]] [[Bacteria Gram positiva|Gram positivos]] y [[Bacteria Gram negativa|Gram negativos]], que además resultó considerablemente económica de adquirir. Otro avance fue el desarrollo de la [[flucloxacilina]], usada contra bacterias productoras de [[betalactamasa|β-lactamasa]] como los ''[[Staphylococcus]]''. Actualmente existen múltiples derivados sintéticos de la penicilina, como la [[cloxacilina]] y la [[amoxicilina]], que se administran por vía oral y de las que existe un abuso de consumo por la sociedad en general para autotratamiento de [[infección|infecciones]] leves [[virus|víricas]] que no precisan terapia antibiótica. Esta situación ha provocado un alto porcentaje de [[Resistencia a antibióticos|resistencia bacteriana]] frente a las penicilinas y ha llevado a la ineficacia de los betalactámicos en algunas infecciones graves.
Las penicilinas han sido ampliamente utilizadas en el campo de la [[veterinaria]] desde [[1950]], en que comenzaron a añadirse como aditivos en el pienso, debido a su efectividad reduciendo la mortalidad y la morbilidad frente a infecciones clínicas, así como el incremento de la tasa de engorde.<ref>Gersema LM, Helling DK. [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3956379?dopt=Abstract The use of subtherapeutic antibiotics in animal feed and its implications on human health.] Drug Intell Clin Pharm. 1986 Mar;20(3):214-8. </ref> De hecho, la amoxicilina fue descrita en [[1976]] como una penicilina para uso veterinario.<ref>Palmer GH, Buswell JF, Dowrick JS, Yeoman GH. (1976) [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/982783 Amoxycillin: a new veterinary penicillin]. Vet Rec. 1976 Jul 31;99(5):84-5.</ref> Se ha sugerido la relación entre este uso y la selección de cepas resistentes con capacidad de infectar a humanos. Sin embargo, aunque algunos antibióticos se aplican en ambos campos, la mayoría de las resistencias en humanos se han desarrollado por un mal uso en medicina.<ref>Phillips I, Casewell M, Cox T, De Groot B, Friis C, Jones R, Nightingale C, Preston R, Waddell J. [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14657094?dopt=Abstract Does the use of antibiotics in food animals pose a risk to human health? A critical review of published data.] J Antimicrob Chemother. 2004 Jan;53(1):28-52. Epub 2003 Dec 4.</ref>
== Estructura química ==
[[Archivo:Penicillin core.svg|thumb|200px|Estructura molecular del núcleo de las penicilinas. Se muestra el anillo 6-aminopenicilánico consistente en un anillo β-lactámico (a la izquierda, con un N) y otro tiazolidínico (a la derecha, con un S).]]
Las penicilinas pertenecen a una familia de compuestos químicos con una estructura química peculiar que le confiere una actividad característica contra un grupo determinado de bacterias.<ref name=bud /> A pesar de que existen diferentes variantes, la estructura química esencial de la penicilina fue descubierta por [[Dorothy Crowfoot Hodgkin]] entre [[1942]] y 1945.<ref>Bentley, Ronald. [http://jchemed.chem.wisc.edu/Journal/Issues/2004/oct/abs1462.html The Molecular Structure of Penicillin] (en inglés). J. Chem. Educ. 2004 81 1462.</ref> La mayoría de las penicilinas poseen como núcleo químico el anillo [[ácido 6-aminopenicilánico|6-aminopenicilánico]] y difieren entre sí según la [[cadena lateral]] anclada a su [[grupo amino]]. Este núcleo 6-aminopenicilánico o núcleo ''penam'' consta, a su vez, de un [[anillo tiazolidínico]] (un anillo iminofnílico de los tiazoles) enlazado a un [[betalactámico|anillo β-lactámico]];<ref>Jeremy Berg y John Tymoczko. [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/bv.fcgi?rid=stryer.figgrp.1082 Figure 8.26. Structure of Penicillin.] (descripción de la imagen en inglés). ''Biochemistry'' (5ª edición). National Center for Biotechnology Information. Último acceso 8 de septiembre, 2008.</ref> este último, aparentemente esencial para la actividad antimicrobiana del compuesto,<ref name=bioquimica>ALPIZAR OLIVARES, Yulién. La penicilina y sus derivados como agentes desencadenantes de la respuesta inmune. Rev Cubana Hematol Inmunol Hemoter [online]. 2000, vol. 16, no. 2 [citado 2008-11-08], pp. 99-104. Disponible en: [http://scielo.sld.cu/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0864-02892000000200003&lng=es&nrm=iso]. ISSN 0864-0289.</ref> es hidrolizado mediante [[Betalactamasa|penicilinasas]] ([[enzima]]s tipo [[Betalactamasa|β-lactamasas]]) por las bacterias resistentes a penicilinas.<ref name="prescott">{{cita libro| autor = Prescott, L.M. | título = Microbiología | año = 1999 | editorial = McGraw-Hill Interamericana de España, S.A.U. | id = ISBN 84-486-0261-7}}</ref>
Además del [[nitrógeno]] y el [[azufre]] del anillo tiazolidínico y β-lactámico, la penicilina tiene las siguientes agrupaciones:
* Un grupo [[Ácido carboxílico|carboxilo]] en la posición 2.
* Un radical 2-[[metil]] en la posición 3.
* Un [[grupo amino]] en la posición 6, con distintos derivados del grupo [[Grupo acilo|acilo]] como posibles sustituyentes, que son los responsables de las diversas características de las diferentes penicilinas.
En la molécula hay tres [[carbono]]s asimétricos:
# El carbono C2, que tiene una configuración absoluta S (sentido contrario a las agujas del reloj).
# Los carbonos C5 y C6, que tienen una configuración absoluta R, presentando cada uno sus [[hidrógeno]]s [[Isomería cis-trans|isomería ''cis'']] entre ellos.
=== Propiedades ===
La penicilina natural o penicilina G es cristalina, totalmente soluble en agua, soluciones salinas y [[Glucosa|dextrosas]] [[isotónico|isotónicas]]. El radical R, es el responsable de la sensibilidad a la [[hidrólisis]] por parte de las β-lactamasas, del enlace a proteínas transportadoras y del vínculo con las proteínas bacterianas ''PBP'' que transportan a la penicilina dentro de la célula.<ref name=pbpchange /> Además, se le asocia a la penicilina un dipéptido [[cisteína]]-[[valina]], haciendo que la penicilina tenga la ideal afinidad por la enzima bacteriana [[transpeptidasa]], la cual no se encuentra en el cuerpo humano y que permite la síntesis del peptidoglucano.
Existe una analogía estructural entre la penicilina y el [[péptido|dipéptido]] D-alanil-D-[[alanina]] terminal asociado a las unidades de [[peptidoglicano]] que aparecen durante la formación de la [[pared celular]] de ciertas bacterias (proceso de [[transpeptidasa|transpeptidación]]). El [[nucleófilo]] O<sup>(-)</sup> [[serina]] de la [[transpeptidasa]] ataca los [[grupo carbonilo|grupos carbonilos]] de los ß-lactámicos, como la pencilina, por esa analogía a su sustrato D-Ala-D-Ala, el dipéptido antes mencionado. De esa manera, uniéndose [[Enlace covalente|covalentemente]] a los residuos de [[serina]] del [[sitio activo]] de la enzima en forma de complejo ''peniciloil'', la penicilina inhibe a la transpeptidasa bacteriana.<ref name=pbpchange>G Zhao, WK Yeh, RH Carnahan, J Flokowitsch, TI Meier, WE Alborn Jr, GW Becker and SR Jaskunas. [http://jb.asm.org/cgi/content/abstract/179/15/4901 Biochemical characterization of penicillin-resistant and -sensitive penicillin-binding protein 2x transpeptidase activities of Streptococcus pneumoniae and mechanistic implications in bacterial resistance to beta-lactam antibiotics] (artículo completo disponible en inglés). J. Bacteriol., 08 1997, 4901-4908, Vol 179, No. 15. Último acceso 20 de septiembre, 2008.</ref>
=== Alérgenos ===
Los metabolitos que derivan de la molécula intacta de penicilina actúan como [[hapteno]]s y se vuelven inmunológicamente activos a través de su unión de tipo covalente, con las [[proteína]]s endógenas en el cuerpo, preferentemente por ataques a los grupos [[Grupo amino|amino]] de la [[lisina]] de estas proteínas transportadoras, pudiendo inducir así una reacción de [[hipersensibilidad]].<ref name=bioquimica /><ref>''Introducción a la Microbiología''. John L. Ingraham, Catherine A. Ingraham, Joaquín J. Nieto, Emilia (trad.) Quesada, Antonio Ventosa. Publicado por [[Reverté]], [[1871]]. ISBN 84-291-1871-3.</ref> El intermediario [[antígeno|antigénico]] de las penicilinas es el [[ácido peniciloil]] que se forma al abrirse el anillo β-lactámico. El 95 % de la droga unida a los tejidos aparece en esta forma. Dicho ácido, conjugado con un transportador proteico inmunogénico es uno de los agentes más usados en las pruebas cutáneas para determinar si un paciente es alérgico a la penicilina. Otros determinantes menos frecuentes, que incluyen al [[benzilpeniciloato]] y la amina-benzilpeniciloil son productos que se forman ''[[in vivo]]'' y pueden también encontrarse en las soluciones de penicilina preparadas para su administración comercial, que pueden inducir una reacción de hipersensibilidad.<ref name=bioquimica />
== Clasificación ==
{| border="1" cellpadding="5" cellspacing="0" align="center"
|+'''Clasificación de las Penicilinas'''<ref>Tomado y adaptado de ''Farmacología humana''. Autores Jesus Florez, Juan Antonio Armijo y África Mediavilla. Publicado por [[Elsevier]] España, 2004; pág. 1108. ISBN 84-458-1290-4</ref>
|-
! style="background:#ffdead;" | Naturales
! style="background:#ffdead;" | Resistentes <br />al ácido
! colspan="2" style="background:#ffdead;" | Antiestafilocócicas
! colspan="2" style="background:#ffdead;" | Gram negativas
|-
| [[bencilpenicilina|Penicilina G]] <br />[[bencilpenicilina|(bencil)]]
| Penicilina V
| [[Meticilina]]
| rowspan=2 valign="top" |
Isoxazolilopenicilinas:
* [[Cloxacilina]]
* [[Dicloxacilina]]
* [[Flucloxacilina]]
* [[Oxacilina]]
| [[Temocilina]]
|-
| Penicilina G <br />Procaína
| [[Feneticilina]]
| [[Nafcilina]]
| style="background:#efefef;" |
|-
| style="border-bottom:3px solid grey;" | Penicilina G <br />benzatina
| style="border-bottom:3px solid grey;" | [[Propicilina]]
| style="border-bottom:3px solid grey; background:#efefef;" |
| style="border-bottom:3px solid grey; background:#efefef;" |
| style="border-bottom:3px solid grey; background:#efefef;"|
|-
! colspan="2" style="background:#ffdead; style=background:#ffdead;" | Aminopenicilinas
! colspan="2" style="background:#ffdead; style="background:#ffdead;" | Antipseudomonas
! style="background:#ffdead;"| Amidinopenicilinas
|-
| [[Amoxicilina]]
| rowspan=2 valign="top" |
[[Ampicilina]]:
* [[Becampicilina]]
* [[Metampicilina]]
* [[Pivampicilina]]
* [[Talampicilina]]
| [[Ticarcilina]]
| rowspan=2 valign="top" |
[[Carbenicilina]]:
* [[Carfecilina]]
* [[Carindacilina]]
| [[Mecilinam]]
|-
| [[Hetacilina]]
| [[Apalcilina]]
| [[Pivmecilinam]]
|-
| style="border-bottom:3px solid grey;" | [[Espicilina]]
| style="border-bottom:3px solid grey;" | [[Ciclacilina]]
| style="border-bottom:3px solid grey;" | [[Azlocilina]]
| style="border-bottom:3px solid grey;" | [[Mezlocilina]]
| style="border-bottom:3px solid grey; background:#efefef;" |
|-
| align="center" width="125px" | [[Archivo:Penicillin-nucleus-3D-balls.png|125px]]
| align="center" width="125px" | [[Archivo:Benzylpenicillin-3D-balls.png|125px]]
| align="center" width="125px" | [[Archivo:Amoxicillin-3D-balls.png|125px]]
| align="center" width="125px" | [[Archivo:Flucloxacillin-3D-balls.png|125px]]
| align="center" width="125px" | [[Archivo:6-aminopenicillanic-acid-3D-balls.png|125px]]
|-
| align="center" style="border-top:1px solid red; border-right:1px solid red; border-bottom:2px solid red; border-left:1px solid red;" |
Núcleo común
| align="center" style="border-top:1px solid red; border-right:1px solid red; border-bottom:2px solid red; border-left:1px solid red;" |
[[Bencilpenicilina]]
| align="center" style="border-top:1px solid red; border-right:1px solid red; border-bottom:2px solid red; border-left:1px solid red;" |
[[Amoxicilina]]
| align="center" style="border-top:1px solid red; border-right:1px solid red; border-bottom:2px solid red; border-left:1px solid red;" |
[[Flucloxacilina]]
| align="center" style="border-top:1px solid red; border-right:1px solid red; border-bottom:2px solid red; border-left:1px solid red;" |
Una aminopenicilina
|}
<br />
Las penicilinas se clasifican en dos grupos, naturales y semisintéticas, y en cada uno de ellos hay compuestos relativamente resistentes al [[jugo gástrico]] y por lo tanto se pueden administrar por vía oral, por ejemplo, la penicilina V, la [[dicloxacilina]] y la amoxicilina.
El término ''penicilina'' se usa a menudo, en sentido genérico, para cualquiera de las variantes que derivan de la penicilina misma, en especial, la benzilpenicilina. Estas tienen la mayor actividad contra organismos Gram positivos, cocos [[Bacteria Gram negativa|Gram negativos]] y organismos anaerobios que no producen β-lactamasa. Sin embargo, presentan una baja actividad contra bacilos Gram negativos. Todos son susceptibles a la hidrólisis por β-lactamasas. La penicilamina, un metabolito de la penicilina y análogo del [[aminoácido]] [[cisteína]], es efectivo para el alivio de la [[artritis reumatoide]] reduciendo la velocidad de aparición de nuevos daños a [[articulación (anatomía)|articulaciones]], aunque rara vez es recetado debido a su elevada toxicidad.<ref name=katzung /> También existen en el mercado penicilinas sintéticas, como la [[ticarcilina]], la [[mezlocilina]] y la [[piperacilina]].
=== Penicilinas naturales y biosintéticas ===
Las penicilinas naturales son aquellas generadas sin intervención biotecnológica. Entre ellas destacan la bencilpenicilina, como producto final de interés terapéutico, y los intermediarios aislables como la isopenicilina N o la penicilina N. Las biosintéticas, en cambio, se producen mediante adición de determinados compuestos en el medio de cultivo del [[biorreactor]] empleado durante su producción, es decir, sin que tenga lugar un aislamiento y una modificación química ''ex vivo''. Entre las biosintéticas destacan: la fenoximetilpenicilina, la alilmercaptometilpenicilina y, de nuevo, la bencilpenicilina (pues es posible inducir su síntesis aplicando ciertos precursores en el fermentador).<ref name="prescott"/>
==== Bencilpenicilina o penicilina G ====
{{AP|Bencilpenicilina}}
[[Archivo:Penicillin G.svg|thumb|Estructura química de la [[bencilpenicilina]].]]
La '''bencilpenicilina''', comúnmente conocida como '''penicilina G''', es el estándar de las penicilinas. Por lo general se administra por [[Vía de administración|vía parenteral]] (intravenosa, intratecal o intramuscular), porque tiende a perder estabilidad con el jugo gástrico del estómago. Debido a que se administra [[Inyección (medicina)|inyectada]], se pueden alcanzar mayores concentraciones del medicamento en los tejidos que con la penicilina V o ''fenoximetilpenicilina''. Estas mayores concentraciones se traducen en una mayor eficacia antibacteriana.
Las ventajas de la penicilina G son su bajo costo, su fácil administración, su excelente penetración en los tejidos y su índice terapéutico favorable. En contraste, las desventajas son su degradación por el ácido gástrico, su destrucción por las β-lactamasas bacterianas y su asociación con el desarrollo de reacción adversa en cerca del 10% de los pacientes.
Las indicaciones específicas de la penicilina G incluyen:<ref name="AMH2006"/> [[Celulitis (infección)|celulitis]], [[Endocarditis|endocarditis bacteriana]], [[gonorrea]], [[meningitis]], [[neumonía por aspiración]], [[absceso]] pulmonar, [[neumonía adquirida en la comunidad]], [[sífilis]] y [[sepsis]] en niños.
;Bencilpenicilina procaína
La '''bencilpenicilina procaína''' ([[Denominación Común Internacional|DCI]]), conocida también como '''penicilina G procaína''', es una combinación de la penicilina G con un [[anestésico local]], la procaína. Esta combinación tiene como fin reducir el dolor y la incomodidad asociada con la voluminosa inyección intramuscular de penicilina. Tras la administración de una [[inyección intramuscular]], el fármaco se absorbe lentamente en la circulación y se [[hidrólisis|hidroliza]] a bencilpenicilina. Por ello, es administrada cuando se desea que sus concentraciones sean bajas pero prolongadas. Este antibiótico es muy utilizado en [[veterinaria]].
La penicilina procaínica se indica para todas las infecciones locales graves por estreptococos, [[Organismo anaerobio|bacterias anaerobias]], [[Streptococcus pneumoniae|neumococos]] y [[Neisseria gonorrhoeae|gonococos]], sífilis, [[ántrax]] (como coadyuvante), [[otitis|otitis media]] aguda [[pus|purulenta]], [[mastoiditis]] aguda, amigdalitis aguda por estreptococo hemolítico del grupo A, [[neumonía]] neumocócica, absceso peritonsilar y submandibular y gonorrea. Las indicaciones específicas de la procaína penicilina incluyen:<ref name="AMH2006"/> sífilis,{{Ref_label|B|b|b}} infecciones del [[aparato respiratorio]] donde el paciente no cumple su tratamiento oral, celulitis y [[erisipela]].
En el pasado se usaba para el tratamiento de la [[gonorrea]] genitourinaria. Sin embargo, la bacteria ''Neisseria gonorrhoeae'' frecuentemente produce β-lactamasas y ha llegado a desarrollar resistencia a la penicilina, por lo que se ha reemplazado por [[ceftriaxone]]. También se usaba para el tratamiento de la [[neumonía]] neumocóccica no complicada, pero el surgimiento del ''S. neumoniae'' penicilino-resistente en algunos países ha limitado su uso.
;Bencilpenicilina benzatínica
La '''bencilpenicilina benzatínica''' o '''penicilina G benzatínica''' (DCI), es una combinación con benzatina que se absorbe lentamente en la circulación sanguínea después de una inyección intramuscular y luego se hidroliza a bencilpenicilina. Es la primera opción cuando se requiere una concentración baja de bencilpenicilina, permitiendo una acción prolongada del antibiótico por más de 2-4 semanas por cada inyección. La administración de penicilina G benzatínica o benzetacil L-A puede presentar ocasionalmente una reacción alérgica [[anafilaxia|anafiláctica]] en pacientes hipersensibles. La penicilina G sódica es administrada en casos de [[difteria]], de infecciones del aparato respiratorio o del [[aparato genital]] y en ciertas infecciones producidas por Gram negativos, como la meningitis y la [[endocarditis]].<ref name=katzung /> Puede causar [[urticaria]], [[prurito]] y, muy rara vez, [[anafilaxia|choque anafiláctico]].
Las indicaciones específicas de la bencilpenicilina benzatínica incluyen:<ref name="AMH2006"/> profilaxis de la fiebre reumática y sífilis en fase temprana o latente.
==== Fenoximetilpenicilina o penicilina V ====
{{AP|Fenoximetilpenicilina}}
[[Archivo:Penicillin-V-2D-skeletal.png|thumb|Estructura química de la [[fenoximetilpenicilina]].]]
La '''fenoximetilpenicilina''', comúnmente llamada '''penicilina V''', es la única penicilina activa por vía oral. Tiene una actividad menor que la bencilpenicilina, por lo que se administra cuando no se requiere alcanzar concentraciones elevadas en los [[tejido (biología)|tejidos]].
Con la penicilina oral V, el espectro es prácticamente igual al de la penicilina G: estreptococos, neumococos y ''[[Neisseria]]'', algunos anaerobios y estafilococos no productores de [[penicilinasa]]. No es inactivada por el jugo gástrico, alcanzándose en poco tiempo concentraciones adecuadas de penicilina en tejidos y [[plasma sanguíneo]]. La absorción no está influida por las comidas. Las indicaciones específicas para la penicilina V incluyen:<ref name="AMH2006"/> infecciones causadas por ''[[Streptococcus pyogenes]]'' (como la [[amigdalitis]], la [[faringitis]] e infecciones de la [[piel]]), profilaxis de la [[fiebre reumática]] y [[gingivitis]] moderada o severa (junto con [[metronidazol]]).
La penicilina V es la primera opción en el tratamiento de infecciones [[odontología|odontológicas]]. Ocasionalmente puede causar [[diarrea]]s que no suelen requerir suspensión de la terapia. Rara vez produce reacciones alérgicas severas y suelen ser más leves que con penicilina parenteral.
=== Penicilinas semisintéticas ===
Las penicilinas semisintéticas son aquellas generadas mediante el aislamiento de un intermediario estable durante una producción [[microbiología industrial|microbiológica industrial]] (fermentación en biorreactores) continuada por la modificación química o enzimática del compuesto aislado.<ref name="prescott"/> Se dividen según su acción antibacteriana en cinco grupos: resistentes a β-lactamasas, aminopenicilinas, antipseudomonas, amidinopenicilinas y resistentes a β-lactamasas (Gram negativas).<ref>{{cita libro
| apellidos = Flórez
| nombre = Jesús
| enlaceautor =
| coautores = Armijo, Juan Antonio; Mediavilla África
| editorial = Masson
| título = Farmacología humana
| edición = Cuarta
| fecha = 2004
| isbn = 8445812904
| páginas = 1416
| capítulo = Antibióticos β-lactámicos
| urlcapítulo =
| cita = Véase página 1108
}}</ref>
==== Resistentes a β-lactamasas ====
[[Archivo:Methicillin.png|thumb|Estructura química de la [[meticilina]].]]
Su uso es principalmente en infecciones por estafilococos productores de β-lactamasas, como el ''[[Staphylococcus aureus]]''. También presentan actividad, aunque reducida, frente a estreptococos, pero carecen de ella frente a enterococos.<ref name="enfermería">{{cita libro
| apellidos = Castells Molina
| nombre = Silvia
| enlaceautor =
| coautores = Hernández Pérez, Margarita
| editorial = Elsevier España
| título = Farmacología en enfermería
| edición = Segunda
| fecha = 2007
| isbn = 8481749931
| páginas = 654
| capítulo = Farmacología antiinfecciosa
| urlcapítulo =
| cita = Véanse páginas 396 y 397
}}</ref>
*La [[meticilina]] es una penicilina de espectro reducido desarrollada por la farmacéutica [[Beecham]] en [[1959]]. Cuando se desarrolló, era especialmente activa contra Gram positivos productores de β-lactamasas como ''Staphylococcus aureus'', si bien el desarrollo de resistencia por parte de estos últimos ([[Staphylococcus aureus resistente a la meticilina|Staphylococcus aureus resistente a meticilina (SAMR)]]) impide actualmente su uso clínico.
* Posteriormente aparecieron la [[oxacilina]] y la [[nafcilina]] para uso parenteral, y dos drogas para uso oral, la [[cloxacilina]] y la [[dicloxacilina]].
==== Aminopenicilinas ====
Su espectro de acción es muy grande, pero son sensibles a las β-lactamasas. Se administran en casos de infecciones respiratorias de las vías altas por estreptococos (sobre todo, ''[[Streptococcus pyogenes|S. pyogenes]]'' y ''[[Streptococcus pneumoniae|S. pneumoniae]]'') y por cepas de ''[[Haemophilus influenzae]]'', infecciones urinarias por ciertas enterobacterias (como ''[[Escherichia coli]]'' y diversas infecciones generadas por ''[[Streptococcus faecalis]]'', ''[[Salmonella|Salmonella spp.]]'', ''[[Shigella|Shigella spp.]]'' y ''[[Listeria monocytogenes]]''.<ref>{{cita web
|url = http://www.qb.fcen.uba.ar/microinmuno/SeminarioAntibioticos2.htm
|título = CLasificación de los antimicrobianos
|fechaacceso = 10-11-2008
}}</ref>
[[Archivo:Ampicillin.svg|thumb|Estructura química de la [[ampicilina]].]]
*La [[ampicilina]] es el epímero D(-) de la aminopenicilina, un β-lactámico con un grupo fenil. Se desarrolló en los laboratorios Beecham (actual [[GlaxoSmithKline]]) como respuesta a la necesidad de encontrar derivados de la penicilina de mayor espectro, dada la aparición de cepas resistentes.<ref>http://www.wellcome.ac.uk/doc_WTX026108.html</ref> El año [[1959]] se descubrió que el [[epímero]] D(-) de la aminopenicilina con un grupo fenil era el más activo de los derivados sintetizados. Administrada oralmente, la ampicilina es absorbida, se une parcialmente a proteínas plasmáticas (15 a 25%) y es biodisponible en un 40%. Se excreta principalmente por el [[riñón]].
*La [[pivampicilina]] es un ester metilado de la [[ampicilina]], administrada en forma de pro-droga,<ref>J. M. ENSINK, W. R. KLEIN, D. J. MEVIUS, A. KLARENBEEK, A. G. VULTO. [http://www3.interscience.wiley.com/journal/119840721/abstract?CRETRY=1&SRETRY=0 Bioavailability of oral penicillins in the horse: a comparison of pivampicillin and amoxicillin] (en inglés). Journal of Veterinary Pharmacology and Therapeutics
Volume 15 (2008), Issue 3, Pages 221 - 230.</ref> lo cual potencia la [[biodisponibilidad]] del [[medicamento]], dada su mayor [[liposolubilidad]].<ref name=pharmacology>K. Roholt, B. Nielsen, and E. Kristensen. [http://www.pubmedcentral.nih.gov/pagerender.fcgi?artid=444693&pageindex=6 Clinical Pharmacology of Pivampicillin]. Antimicrob Agents Chemother. 1974 November; 6(5): 563–571. PMCID: PMC444693</ref> En medicina es indicado para el tratamiento de pacientes, especialmente ancianos, con infecciones agudas de las vías aéreas inferiores, como la [[neumonía]] y la [[bronquitis]].<ref>Admani AK, Somasundram U., Singh I. [http://www.bago.com/bago/bagoarg/biblio/a0110.htm El Tratamiento de los Pacientes Ancianos con Infecciones Agudas de las Vías Aéreas Inferiores: Comparación entre Pivampicilina y Amoxicilina] (en español). Current Medical Research and Opinion 9(8):536-541, Ref.:10, 1985/</ref>
*La [[amoxicilina]] es una aminopenicilina de amplio espectro. Como estrategia para potenciar la resistencia a las β-lactamasas, se presenta acompañada de ácido clavulánico. Es indicada para el tratamiento de un gran número de infecciones, incluyendo las del tracto respiratorio, digestivo, genitourinario, sistema nervioso, así como en estomatología y durante la erradicación de ''[[Helicobacter pylori]]'' en casos de [[úlcera péptica]].
==== Antipseudomónicas ====
Estas penicilinas son de amplio espectro porque su cobertura de acción comprende Gram positivos, Gram negativos y anaerobios. Dentro de este grupo existen dos subgrupos, las [[carboxipenicilina]]s y las [[ureidopenicilina]]s, atendiendo a su eficacia frente a pseudomonas.<ref>{{cita web
|url = http://www.bvs.sld.cu/revistas/oft/vol9_1_96/oft05196.htm
|título = Clasificación de las antipseudomonas
|fechaacceso = 5-11-2008
}}</ref>
===== Carboxipenicilinas =====
[[Archivo:Ticarcillin.svg|thumb|Estructura química de la [[ticarcilina]].]]
Fueron desarrolladas para ampliar el espectro de bacterias Gram negativas cubiertas por penicilinas, tales como infecciones nosocomiales causadas por ''Pseudomonas aeruginosa''. Inicialmente se produjo la [[carbenicilina]] por sustitución del grupo amino por un grupo carboxilo en la ampicilina y posteriormente algunas sustituciones en la carbenicilina permitieron desarrollar la [[ticarcilina]].
Presentan el mismo espectro de acción que las aminopenicilinas, pero ampliado con [[Pseudomona]]s y ''B. fragilis''.<ref name="enfermería"/>
*La [[ticarcilina]] es una carboxipenicilina empleada en el tratamiento de infecciones causadas por Gram negativos, especialmente de ''[[Pseudomonas aeruginosa]]'', incluyendo casos de [[neumonía]], infecciones de los huesos, [[estómago]], [[piel]], [[Articulación|articulaciones]], [[sangre]], [[Ginecología|ginecológicas]] y de las [[infección urinaria|vías urinarias]]. La combinación de un [[aminoglucósido]] con carbenicilina o ticarcilina ha sido utilizada en el tratamiento de infecciones severas por ''Pseudomonas''. Como estrategia para potenciar la resistencia a las β-lactamasas, se presenta acompañada de [[ácido clavulánico]].<ref>{{cita web |url= http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/spanish/druginfo/medmaster/a685011-es.html|título= Inyección de Ticarcilina disódica|fechaacceso= 23 de septiembre de 2008|autor= MedlinePlus|enlaceautor= MedlinePlus|año= 2003|mes= enero|obra = Enciclopedia médica en español|idioma= español|cita= }}</ref>
*Actualmente, la [[carbenicilina]] no se fabrica en [[Estados Unidos]] y se ha sustituido su uso por la ticarcilina, la cual tiene menos efectos adversos y es más eficaz frente a ''Pseudomonas aeruginosa''.<ref>{{cita web
|url = http://www.infecto.edu.uy/terapeutica/atbfa/peni/espamp.html
|título = Venta de carbenicilina
|fechaacceso = 4-11-2008
}}</ref>
===== Ureidopenicilinas =====
Se crearon derivadas de la molécula de ampicilina para ampliar aún más el espectro contra las bacterias Gram negativas y las ''[[Pseudomonas]]''. Las ureidopenicilinas penetran bien en los tejidos y tiene excelentes concentraciones tisulares, incluyendo el [[líquido cefalorraquídeo]] en pacientes con [[meninges]] inflamadas, y niveles adecuados en [[hueso]] para el tratamiento de [[osteomielitis]]. Al igual que las carboxipenicilinas, están asociadas a [[hipopotasemia]], [[hipernatremia]] y disfunción [[plaqueta]]ria. En este grupo de penicilinas están la [[mezlocilina]], [[azlocilina]] y la [[piperacilina]].
==== Amidinopenicilinas ====
Presentan gran eficacia frente a Gram negativos, pero escasa ante cocos Gram positivos, debido a su estructura química, la 6-amidinopenicilina.
*El [[mecilinam]] actúa muy bien frente a enterobacterias. La causa de su éxito ante los Gram negativos se debe a la producción de [[esferoplasto]]s por su afinidad a la [[PBP|PBP2]] y a su [[efecto sinérgico]] junto a otros β-lactámicos.<ref name="amidinopenicilinas">{{cita web
|url = http://www.sepeap.es/libros/MEDICINE98/Artikulu/m8003.pdf
|título = Espectro de acción de las amidinopenicilinas
|fechaacceso = 5-11-2008
}}</ref> Sin embargo, el mecilinam no es capaz de actuar frente a bacterias productoras de β-lactamasas ni ante ''H. influenzae'', ''P. aeruginosa'' ni ''B. fragilis''. Su utilización está indicada en el caso de infecciones urinarias por enterobacterias, así como también en la [[fiebre tifoidea]] y la [[salmonelosis]] septicémica.<ref name="amidinopenicilinas"/>
*El [[pivmecilinam]] es el éster del mecilinam y es indicada en los mismos casos, aunque presenta una ventaja en cuanto a la administración. A diferencia de la anterior amidinopenicilina, ésta se puede administrar por vía oral, hidrolizándose después a mecilinam.<ref>{{cita web
|url = http://bvs.sld.cu/revistas/mgi/vol14_4_98/mgi08498.htm
|título = Diferencias entre mecilinam y pivmecilinam
|fechaacceso = 5-11-2008
}}</ref>
==== Resistentes a betalactamasas de Gram negativos ====
El representante del grupo es la [[temocilina]], el cual sólo es útil frente a enterobacterias, ''Haemophilus'' spp., y ''Neisseria gonorrhoeae''. Las bacterias Gram positivas, anaerobias y ''Pseudomonas'' spp. son resistentes a su acción.<ref>{{cita web
|url = http://webcd.usal.es/web/educativo/m_especial/11atexto2.htm
|título = Penicilinas resistentes a las betalactamasas de enterobacterias
|fechaacceso = 4-11-2008
}}</ref>
== Mecanismo de acción ==
La penicilina, como el resto de los β-lactámicos, ejerce una acción [[bactericida]] por alterar la [[pared celular]] bacteriana, estructura que no existe en las [[Célula eucariota|células humanas]]. La pared bacteriana se encuentra por fuera de la [[membrana plasmática]] y confiere a las [[bacteria]]s la resistencia necesaria para soportar, sin romperse, la elevada [[presión osmótica]] que existe en su interior. Además, la pared bacteriana es indispensable para:<ref name="prescott"/>
* La [[Fisión binaria|división celular bacteriana]].
* Los procesos de [[Transporte celular|transporte]] de sustancias a los que limita por sus características de permeabilidad.
* Capacidad patógena y antigénica de las bacterias, ya que contienen [[endotoxina]]s bacterianas.
[[Archivo:Transpeptidase with bound penicillin.png|thumb|200px|Penicilina (en blanco) unida a una transpeptidasa bacteriana. La penicilina es tan similar a la enzima bacteriana que se ensambla en ella de manera que impide que la enzima conecte todos sus componentes estructurales.]]
Hay importantes diferencias en la estructura de la pared entre las bacterias Gram positivas y Gram negativas, de las que cabe destacar la mayor complejidad y contenido en [[lípido]]s en las Gram negativas.
La acción de la penicilina, y en general de los β-lactámicos, se desarrolla fundamentalmente en la última fase de la síntesis del peptidoglicano de la pared celular, uniéndose a una enzima [[transpeptidasa]] llamada ''[[proteína fijadora de penicilina]]'',<ref>E. Gordon, N. Mouz, E. Duée and O. Dideberg [http://www.sciencedirect.com/science?_ob=ArticleURL&_udi=B6WK7-45F51MG-HW&_user=10&_rdoc=1&_fmt=&_orig=search&_sort=d&view=c&_version=1&_urlVersion=0&_userid=10&md5=4bb9b16cc4904bbff7d5f93b26edeea3 The crystal structure of the penicillin-binding protein 2x from Streptococcus pneumoniae and its acyl-enzyme form: implication in drug resistance] (en inglés). Journal of Molecular Biology, Volume 299, Issue 2, 2 June 2000, Pages 477-485. Último acceso 14 de noviembre, 2008.</ref> responsable de producir una serie de [[Enlace químico|enlaces]] cruzados entre las cadenas de [[péptido]]s. La formación de estos enlaces o puentes es la que confiere, precisamente, la mayor rigidez a la pared bacteriana. Por lo tanto, los β-lactámicos como la penicilina inhiben la síntesis del peptidoglicano indispensable en la formación de la pared celular bacteriana. Las bacterias sin su pared celular [[citolisis|estallan]] o son más fácilmente [[fagocitosis|fagocitadas]] por los [[granulocito]]s.<ref name="prescott"/>
Esta inhibición produce una acumulación de los precursores del peptidoglicano, los cuales producen una activación de enzimas como [[hidrolasa]]s y [[autolisina]]s que digieren, más aún, el remanente de peptidoglicano en la bacteria. Al perder su pared celular como consecuencia de la acción de la penicilina, las bacterias Gram positivas son denominadas [[protoplasto]]s, mientras que las Gram negativas, que no llegan a perder toda su pared celular, reciben el nombre de [[esferoplasto]]s.
La penicilina muestra un efecto sinérgico con los [[aminoglucósido]]s, puesto que la inhibición de la síntesis del peptidoglicano permite que los aminoglucósidos penetren la pared celular con mayor facilidad, permitiendo así trastornos en la síntesis de proteínas dentro de la célula bacteriana (hecho que resulta en una concentración menor de antibiótico que la requerida para eliminar al microorganismo susceptible).<ref name="harrison"/>
== Uso en clínica ==
[[Archivo:PenicillinPSAedit.jpg|thumb|Durante la [[Segunda Guerra Mundial]], las autoridades sanitarias anunciaban la penicilina como cura para las [[enfermedad venérea|enfermedades venéreas]].<ref>[http://www.nlm.nih.gov/exhibition/phs_history/34.html National Library of Science] U.S. National Library of Medicine</ref>]]
Inicialmente, tras la comercialización de la penicilina natural en la década de 1940, la mayoría de las bacterias eran sensibles a ella, incluso el ''[[Mycobacterium tuberculosis]]''. Pero debido al uso y abuso de esta sustancia muchas bacterias se han vuelto resistentes, aunque aún sigue siendo activa en algunas cepas de ''[[Streptococcus]]'' sp, ''[[Staphylococcus]]'' sp, ''Neisseria'' sp, ''[[Clostridium]]'' sp, ''[[Listeria monocytogenes]]'', ''[[Haemophilus]]'' sp, ''[[Bacteroides]]'' sp, ''[[Escherichia coli]]'', ''[[Proteus mirabilis]]'', ''[[Klebsiella]]'' y ''[[Enterobacter]]''.
La penicilina es indicada, por ejemplo, en pacientes embarazadas, a término o no, como medida profiláctica cuando se sospecha en ellas un alto riesgo de infección por el [[Streptococcus agalactiae|estreptococo del grupo B]].
La penicilina V potásica se indica para tratar ciertas formas de [[neumonía bacteriana]], la [[escarlatina]], y las infecciones en [[oído]]s, [[piel]] y [[garganta]]. También se usa para prevenir la [[fiebre reumática]] recurrente y la [[corea (enfermedad)|corea infecciosa]].<ref>{{cita web |url= http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/spanish/druginfo/meds/a685015-es.html|título= Penicilina V potásica oral|fechaacceso= 11 de noviembre, 2008|autor= por MedlinePlus|enlaceautor= http://medlineplus.gov/spanish/|año= 2003|mes= marzo|obra = Enciclopedia médica en español|idioma= español|cita= }}</ref> En forma inyectable, la penicilina V se usa en ciertas infecciones bacterianas de los [[hueso]]s, [[estómago]], [[Articulación|articulaciones]], [[sangre]], [[meningitis]] y de las válvulas del corazón.<ref>{{cita web |url= http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/spanish/druginfo/meds/a685013-es.html|título= Inyección de Penicilina G potásica o sódica|fechaacceso= 11 de noviembre, 2008|autor= MedlinePlus|enlaceautor= MedlinePlus|fecha= enero de 2003|obra = Enciclopedia médica en español|idioma= español|cita= }}</ref>
El tratamiento inicial de una [[bacteriemia]] (presencia de bacterias en sangre que ocasiona fiebre alta, confusión, [[estupor]] y muerte en apenas 12 horas), se lleva a cabo con la administración de penicilinas semisintéticas como la [[nafcilina]] o la [[metacilina]] intravenosas, si el paciente no es alérgico o la infección es causada por bacterias sensibles.<ref name=pdr>''The PDR Family Guide to Prescription Drugs''. Escrito por Medical Economics Data (Firm). Publicado por Crown Trade Paperbacks, [[1996]]. ISBN 0-609-80068-X</ref>
La [[Enfermedad de Lyme|borreliosis]], transmitida por las [[Ixodoidea|garrapatas]] y que puede cursar sin tratamiento por varias semanas o meses causando [[síntoma]]s [[neurología|neurológicos]] o [[cardiopatía|cardíacos]], es una enfermedad que puede ser tratada con penicilina oral o amoxicilina, especialmente en niños. En los estadios avanzados se suele administrar penicilina intravenosa de 2 a 4 semanas.<ref name=pdr />
Los antibióticos de preferencia en el tratamiento del [[tétano]]s también son las penicilinas a altas dosis.<ref name=pdr />
=== Aplicación veterinaria ===
La penicilina G se administra en preparados inyectables para el tratamiento de infecciones por organismos susceptibles en múltiples especies veterinarias, incluyendo [[perro]]s, [[gato]]s, [[Mustela putorius furo|hurones domésticos]], [[conejo]]s, [[Erinaceus europaeus|erizos]] y [[aves]]. La penicililna G sola o combinada se ha usado con éxito para tratar [[novilla]]s con [[mastitis]].<ref>Hirvonen J, Pyörälä S, Heinäsuo A, Jousimies-Somer H. [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9133056 Penicillin G and penicillin G-tinidazole treatment of experimentally induced summer mastitis--effect on elimination rates of bacteria and outcome of the disease] (en inglés). Vet Microbiol. 1994 Dec;42(4):307-15. PMID: 9133056</ref> Ciertas especies, incluyendo [[serpiente]]s, [[pájaro]]s, [[tortuga]]s, [[Cavia porcellus|conejillos de indias]] y [[chinchilla]]s, han mostrado sensibilidad a la penicilina procaína.<ref>Patient information sheet. [http://www.drsfostersmith.com/Rx_Info_Sheets/rx_penicillin_g.pdf Penicillin G] (en inglés). Consultado el 11 de noviembre de 2008.</ref>
=== Implicaciones clínicas ===
La penicilina dio comienzo a la era de los antibióticos, trayendo la cura de enfermedades comunes como la [[tuberculosis]] y la [[sífilis]], haciendo que las intervenciones quirúrgicas fuesen menos arriesgadas y que la medicina de las infecciones fuese más confiable. Antes de los [[años 1930]], personas adultas y niños morían en grandes cantidades por infecciones bacterianas como la [[neumonía]] y la [[fiebre reumática]], desde los más pobres hasta los más ricos. En [[1924]], el hijo del presidente estadounidense [[Calvin Coolidge]], un joven de 16 años de edad, murió por una [[septicemia]] originada en una herida de un pie por sus zapatillas de [[tenis]].<ref name=bud /> Aunque la prevención, las vacunas y otras medidas epidemiológicas trajeron la erradicación de ciertas enfermedades, la penicilina por si sola ha salvado más vidas desde su introducción al mercado que ningún otro medicamento.<ref name=times /> Pero el mal uso de la penicilina ha traído, a su vez, resistencias en organismos fulminantes como ''Staphylococcus'' y ''Clostridium''. Fleming, durante su discurso de aceptación del premio Nobel por su descubrimiento, dijo: ''
{{cita|El tiempo vendrá cuando la penicilina pueda ser comprada por cualquiera en las tiendas. Y luego está el peligro de que el hombre ignorante use a menudo infradosis y, al exponer a sus microbios a cantidades no-letales de la droga, los vuelva resistentes.|Alexander Fleming.<ref name=times>Traducción libre del ''Sunday Times''. Septiembre 2008. [http://www.timesonline.co.uk/tol/news/uk/scotland/article4691534.ece Penicillin overuse puts Fleming's legacy at risk] (artículo completo en inglés). Consultado el 14 de noviembre de 2008.</ref>}}
== Farmacología ==
Dado que la mayoría de las penicilinas son destruidas por el [[jugo gástrico]], la absorción por vía oral no es buena y por ello deben ser administradas parenteralmente. La penicilina se absorbe rápidamente tanto con la administración intramuscular como subcutánea. Los niveles sanguíneos seguidos de la administración parenteral son elevados pero transitorios. La toxicidad oral (LD50), es decir, la [[Dosis mortal 50%|dosis letal en el 50%]] de los animales de experimentación es aproximadamente 8900 mg/kg.<ref>[[Ficha de datos de seguridad]] (marzo, 2006). [http://www.cofc.edu/~grice/pdf/MSDS/Rm209/Penicillin%20G%20Potassium.pdf Penicillin G, Potassium] (artículo completo disponible en inglés). Último acceso 29 de diciembre, 2008.</ref> Ciertas reacciones neurológicas se observan, incluyendo [[epilepsia|convulsiones]], si la penicilina y otros β-lactámicos llegan a alcanzar concentraciones muy elevadas en el [[líquido cefalorraquídeo]].<ref name="AMH2006"/>
La unión a proteínas séricas es variable en un rango que va desde el 15% para las aminopenicilinas hasta el 97% para la [[dicloxacilina]]. La [[vida media]] sérica es corta, aproximadamente 30 minutos para penicilina G y 60 minutos para penicilinas de amplio espectro.
La penicilina es eliminada por los riñones, de modo que una disminución o inhibición de la secreción tubular renal puede aumentar la concentración y el efecto terapéutico de la penicilina. Las dosis deben ser reconsideradas en pacientes con insuficiencia renal o que estén tomando otros [[fármaco]]s como el [[probenecid]],<ref name=harrison /> usado en pacientes que requieran concentraciones particularmente elevadas de penicilina.<ref name="AMH2006">{{cita libro | editor=Rossi S, editor | título=Australian Medicines Handbook | año=2006 | ubicación=Adelaide | editorial=Australian Medicines Handbook | id=ISBN 0-9757919-2-3}}</ref>
Las penicilinas no son metabolizadas o solo mínimamente metabolizadas y excretadas principalmente por los riñones a través de la filtración glomerular (10%) y la secreción tubular (90%). El probenecid bloquea la excreción renal y así causa un aumento de los niveles séricos de penicilina. Estos antibióticos (excepto las penicilinas penicilinasa resistentes) pueden ser eliminados del organismo por [[diálisis peritoneal]] y [[hemodiálisis]]. En pacientes con disfunción renal severa son necesarios ajustes en las dosis diarias para prevenir niveles excesivos y toxicidad consecuente.
==== Unidades ====
La acción de la penicilina G se definió inicialmente en unidades. Por ejemplo, la penicilina G sódica cristalina contiene aproximadamente 1.600 unidades/mg (1 unidad = 0.6 µg; 1 millón de unidades de penicilina = 0.6 gr). Las penicilinas semi-sintéticas se prescriben por peso en vez de hacerlo por unidades. La [[Concentración inhibitoria mínima|concentración inhibitoria mínima (CIM)]] de cualquier penicilina (o cualquier otro [[antimicrobiano]]), por lo general viene dado en gr/ml. La mayoría de las penicilinas se dispensan en forma de [[Sal (química)|sales]] de [[sodio]] o [[potasio]] del [[ácido]] libre. La penicilina G potásica contiene aproximadamente 1,7 [[Equivalente|mEq]] de K<sup>+</sup> por cada millón de unidades de penicilina. Las sales de penicilina en forma cristalina seca se conservan estables por períodos largos de tiempo, llegando varios años a 4°C. Las soluciones preparadas pierden su actividad con rapidez, unas 24 horas a 20 °C, por lo que cada solución debe ser preparada justo antes de su administración.<ref name=katzung>{{cita libro |apellidos= Katzung|nombre= Bertram G.|editorial= [[McGraw-Hill]]|título= Basic & Clinical Pharmacology|edición= 9|fecha= 2007|isbn= 0071451536|páginas= |capítulo= Chapter 43. Beta-Lactam Antibiotics & Other Inhibitors of Cell Wall Synthesis| urlcapítulo = |cita= }}</ref>
=== Reacciones adversas ===
Se han descrito diversos tipos de reacciones, algunas de ellas fatales, en personas a las que se administró penicilina. La penicilina y sus derivados son las causas más frecuentes de reacciones dependientes de la [[Inmunoglobulina E|inmunoglobulina E (IgE)]], aunque pueden también producirse [[Inmunoglobulina G|inmunoglobulinas G]] y [[Inmunoglobulina M|M]].<ref name=harrison /> Las reacciones adversas a la penicilina ocurren en ≤1% de los pacientes que toman el antibiótico. Aunque la alergia a la penicilina es la forma más frecuente de alergia reportada en medicina, menos del 20% de las personas que creen ser alérgicos verdaderamente lo son.<ref>{{citación|author=Salkind AR, Cuddy PG, Foxworth JW|title=Is this patient allergic to penicillin? An evidence-based analysis of the likelihood of penicillin allergy|journal=JAMA|year=2001|volume=285|issue=19|pages=2498–2505|doi= 10.1001/jama.285.19.2498|pmid=11368703}}</ref> Entre las reacciones adversas más comunes están:
* Reacción de [[hipersensibilidad]] o [[alergia|alérgica]]: es el [[reacción adversa a medicamento|efecto adverso]] más importante. Puede ser inmediata (2-30 minutos), acelerada (1-72 horas) o tardía (más de 72 horas). La gravedad es variable: desde simples erupciones cutáneas pasajeras ([[urticaria]] o [[angioedema]]), hasta [[anafilaxia|shock anafiláctico]], el cual ocurre en el 0,2% y provoca la muerte en el 0,001% de los casos.<ref name="AMH2006" /> Al revisar los [[historia clínica|historiales clínicas]], se puede establecer que existe hasta un 50% de la población alérgica a la penicilina. Muchos de estos eventos son [[Síncope vasovagal|crisis vasovagales]] provocadas por el intenso dolor de la [[inyección (medicina)|inyección intramuscular]].
* Trastornos gastrointestinales: el más frecuente es la [[diarrea]], ya que la penicilina elimina la [[flora intestinal]]. Puede también provocar [[náusea]]s y [[vómito]]s.
* Infecciones adicionales, incluyendo [[candidiasis]].
Entre los [[Reacción adversa a medicamento|efectos secundarios]] menos frecuentes, que se dan en el 0,1-1% de los pacientes, están:
* Aumento reversible de [[enzima]]s [[aminotransferasa]]s, que suele pasar inadvertido.
* Trastornos hematológicos: [[anemia]], [[neutropenia]] y [[trombocitopenia]]. La penicilina puede estimular la producción de [[anticuerpo]]s, principalmente [[IgG]] e [[IgM]], los cuales causan lesiones en las [[Sangre|células sanguíneas]], ocasionando estos trastornos [[hematología|hematológicos]].<ref name=harrison />
* [[Hipopotasemia]]: poco frecuente.
* [[Nefritis intersticial]].
* Encefalopatía: que cursa con [[mioclono|mioclonias]], [[convulsión|convulsiones]] crónicas y tónico-clónicas de extremidades que pueden acompañarse de [[somnolencia]], [[Catatonia (síndrome)|estupor]] y [[coma (medicina)|coma]]. La [[encefalopatía]] es más frecuente en pacientes con [[insuficiencia renal]].<ref name="AMH2006" />
El dolor y la inflamación del sitio de inyección son también frecuentes en las penicilinas administradas por vía parenteral, como la benzilpenicilina. Ocasionalmente se ha reportado que las penicilinas, así como otros fármacos, pueden causar [[necrósis epidérmica tóxica]], [[pénfigo]] y [[síndrome de Stevens-Johnson|eritema multiforme]].
Los pacientes con [[fibrosis quística]] tienen mayor probabilidad de sufrir reacciones adversas a la penicilina y sus derivados.<ref name=pillbook>Harold M. Silverman. The Pill Book (12th Edition). Publicado por Bantam. ISBN-10: 0553588923.</ref> La penicilina no ha causado defectos de nacimiento por lo que con frecuencia es recetado a mujeres embarazadas. Las penicilinas pueden cruzar la [[barrera placentaria]] y sólo deben ser usadas en el [[embarazo]] cuando sea absolutamente necesario y recomendado bajo supervisión médica. La penicilina puede ser tomada durante la [[lactancia]], sin embargo, pequeñas cantidades del antibiótico pueden pasar a la leche materna y causar en el lactante [[indigestión]], [[diarrea]] o reacciones alérgicas.<ref name=pillbook />
==== Alergia a la penicilina ====
Las reacciones alérgicas a cualquiera de los antibióticos [[Antibiótico betalactámico|β-lactámicos]] pueden darse en hasta un 10% de los pacientes que reciben estos agentes.<ref name="pmid12721392"/> Se ha aceptado en el pasado que puede haber hasta un 10% de sensibilidad cruzada entre los diferentes derivados de la penicilina, es decir, que un 10% de pacientes hipersensibles a uno de los medicamentos, como las [[cefalosporina]]s y [[carbapenem]]as, también lo será para los otros derivados de la penicilina, por razón de que todas tienen un anillo β-lactámico.<ref name="pmid1201975">{{citación |author=Dash CH |title=Penicillin allergy and the cephalosporins |journal=J. Antimicrob. Chemother. |volume=1 |issue=3 Suppl |pages=107–18 |year=1975 |pmid=1201975 |doi=}}</ref><ref>{{citación |author=Gruchalla RS, Pirmohamed M |title=Clinical practice. Antibiotic allergy |journal=N. Engl. J. Med. |volume=354 |issue=6 |pages=601–9 |year=2006 |pmid=16467547 |doi=10.1056/NEJMcp043986}}</ref> Sin embargo, hallazgos recientes han mostrado que no hay un aumento de alergias cruzadas desde las cefalosporinas de segunda generación hasta las más recientes.<ref name="pmid16451776">{{citación |author=Pichichero ME |title=Cephalosporins can be prescribed safely for penicillin-allergic patients |journal=The Journal of family practice |volume=55 |issue=2 |pages=106–12 |year=2006 |pmid=16451776 |doi= |url=http://www.jfponline.com/pdf%2F5502%2F5502JFP_AppliedEvidence1.pdf |format=PDF}}</ref><ref name="pmid17349459">{{citación |author=Pichichero ME |title=Use of selected cephalosporins in penicillin-allergic patients: a paradigm shift |journal=Diagn. Microbiol. Infect. Dis. |volume=57 |issue=3 Suppl |pages=13S–18S |year=2007 |pmid=17349459 |doi=10.1016/j.diagmicrobio.2006.12.004}}</ref> Ciertas investigaciones actuales han demostrado que el principal factor en la determinación de reacciones inmunológicas es la similitud que hay entre las cadenas laterales de las cefalosporinas de primera generación y las penicilinas y no necesariamente entre la estructura del β-lactámico común entre ellos.<ref name="pmid16461141">{{citación |author=Antunez C, Blanca-Lopez N, Torres MJ, ''et al'' |title=Immediate allergic reactions to cephalosporins: evaluation of cross-reactivity with a panel of penicillins and cephalosporins |journal=J. Allergy Clin. Immunol. |volume=117 |issue=2 |pages=404–10 |year=2006 |pmid=16461141 |doi=10.1016/j.jaci.2005.10.032}}</ref> En una revisión de historias clínicas, se encontró que la alergia a la penicilina es más frecuente en las mujeres que en los hombres.<ref>{{cita web |url= http://medlineplusite.com/spanish/news/fullstory_53996.html|título= Alergia a penicilina es más frecuente en mujeres que en hombres|fechaacceso= 11 de noviembre de 2008|autor= MedlinePlus|enlaceautor= MedlinePlus|año= 2007|mes= agosto|obra = Enciclopedia médica en español|idioma= español|cita= }}</ref>
La vía de administración más frecuente con la cual aparecen estas reacciones alérgicas es la [[terapia intravenosa|endovenosa]], y raramente ocurre cuando se administra por vía oral. Para desarrollar la reacción se necesita de una exposición inicial al medicamento o sus determinantes antigénicos, por ejemplo, al ingerir [[leche]] o productos de animales tratados con penicilina, a través de la [[leche materna]] o por el contacto con la droga al administrarla al individuo.<ref name=bioquimica />
La mayoría de los pacientes expuestos a la penicilina desarrollan anticuerpos frente a este antibiótico y, sin embargo, no manifiestan reacciones al exponerse nuevamente a ella.<ref name=harrison /> Quienes desarrollan reacciones alérgicas asociadas a la administración de pencilinas muestran síntomas que varían ampliamente: [[anafilaxia]], [[enfermedad del sueño]], [[anemia hemolítica]], enfermedades renales, [[angioedema]], [[urticaria]], [[vasculitis]] entre otros, y pueden llegar a ocasionar la muerte.<ref name=bioquimica />
Las pruebas cutáneas, como el Pre-pen y el Kremers-Urban, se diseñaron para pacientes en los que se sospechan reacciones alérgicas a la penicilina mediadas por [[IgE]] y que se anticipa su tratamiento, como en el caso de pacientes con [[endocarditis]] o mujeres embarazadas con [[sífilis]]. Cerca del 25% de los pacientes con antecedentes de alergia a la penicilina tendrán una prueba cutánea positiva, mientras que un 6% (del 3 al 10%) con antecedentes negativos presenta una respuesta cutánea positiva.<ref name=harrison /> Otras pruebas, como la radioalergoadsorción o pruebas ''in vitro'', no ofrecen ventajas sobre las pruebas cutáneas correctamente realizadas.
Como es de esperar, un gran número de pacientes (de un 50 a un 100%) con una prueba cutánea positiva, producen reacciones alérgicas a la penicilina de ser administrado el antibiótico, mientras que un 0,5% de los pacientes con pruebas cutáneas negativas reaccionan al fármaco, la cual tiende a ser una reacción leve o tardía, después de la administración de penicilina. Después de varios años, hasta un 80% de los pacientes pierde la sensibilidad anafiláctica y los anticuerpos IgE.<ref name=harrison />
==== Interacciones medicamentosas ====
La penicilina no debe ser tomada conjuntamente con otros antibióticos como el [[cloranfenicol]], la [[eritromicina]], la [[tetraciclina]] o la [[neomicina]], entre otros, porque se reduce su efectividad.<ref>Drugs.com[http://www.drugs.com/drug-interactions/penicillin_d00116_erythromycin_d00046.html Interactions between penicillin and Erythromycin], [http://www.drugs.com/drug-interactions/penicillin_d00116_tetracycline_d00041.html Interactions between penicillin and Tetracycline] [http://www.drugs.com/drug-interactions/penicillin_d00116_chloramphenicol_d00025.html Interactions between penicillin and Chloramphenicol] </ref> Se sabe que la penicilina disminuye el efecto de las [[Píldora anticonceptiva|pastillas anticonceptivas]] y que las reacciones secundarias ocurren con más frecuencia al combinar la penicilina con los [[beta bloqueante]]s. También interfiere con la absorción del [[atenolol]], y a grandes dosis, la penicilina potencia el efecto de los medicamentos [[anticoagulante]]s.
No se recomienda tomar [[Gaseosa|refrescos carbonatados]] o ciertos jugos naturales, pues el ambiente [[ácido]] de estas bebidas puede destruir la droga. Por ello, las penicilinas orales deben ser ingeridos en ayunas o unas 2 horas después de comer. La [[amoxicilina]] puede ser administrada con la comida.
=== Resistencia a la penicilina ===
Cerca del 25% de las cepas de ''[[Streptococcus pneumoniae]]'' aisladas en pacientes con otitis media son resistentes a la penicilina y a la amoxicilina, y comparten esa resistencia con cerca del 33% de cepas de ''Haemophilus influenzae'' en estos pacientes.<ref name=harrison>{{cita web |url= http://www.harrisonmedicina.com/content.aspx?aID=57736&searchStr=fototoxicidad|título= Patogenia de las reacciones a fármacos|fechaacceso= 9 de septiembre, 2008|autor= Harrison Principios de Medicina Interna 16a edición|año= 2006|obra = Harrison online en español|editorial= [[McGraw-Hill]]|idioma= español|cita= }}</ref> De acuerdo a publicaciones recientes, el porcentaje de aislamientos de ''S. pneumoniae'' con susceptibilidad a penicilina disminuida en [[Chile]] y [[España]],<ref>Calvo A, Amores R, Valero E, Fuentes F, Gómez-Lus ML, Prieto J; Working Group for the Study of Cefpodoxime. [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14961138 Activity of oral antibiotics against respiratory tract pathogens in Spain.] Rev Esp Quimioter. 2003 Dec;16(4):436-43. Citado 8 de noviembre, 2008.</ref> por ejemplo, es de alrededor de un 30% en los pacientes menores de 5 años.<ref>CONTRERAS M, Lily, FICA C, Alberto, FIGUEROA C, Oscar et al. Resistencia de Streptococcus pneumoniæ a penicilina y su asociación con factores clínicos y epidemiológicos: Clinical and epidemiological aspects. Rev. méd. Chile. [online]. ene. 2002, vol.130, no.1 [citado 08 Noviembre 2008], p.26-34. Disponible en la World Wide Web: [http://www.scielo.cl/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0034-98872002000100004&lng=es&nrm=iso]. ISSN 0034-9887.</ref> Por lo general, las infecciones causadas por estas cepas resistentes se asocian a limitaciones terapéuticas y un desenlace desfavorable de la infección.<ref>Bardi, Leticia; Badolati, Adelina; Corso, Alejandra; Rossi, M. Alicia. [http://bases.bireme.br/cgi-bin/wxislind.exe/iah/online/?IsisScript=iah/iah.xis&src=google&base=LILACS&lang=p&nextAction=lnk&exprSearch=147152&indexSearch=ID Fracaso del tratamiento con penicilina en un caso de meningitis por Neisseria meningiditis] (en español). Medicina (B.Aires);54(5,pt.1):427-30, sept.-oct. 1994. Citado 8 de noviembre, 2008.</ref>
El uso, muchas veces indiscriminado, de estos fármacos ante el temor de una complicación y/o riesgo de muerte del paciente, casi siempre sin el amparo del conocimiento del agente causal de la infección y su comportamiento ante el tratamiento aplicado, provoca tal efecto sobre los microorganismos que los lleva a desarrollar una resistencia mayor. Este serio problema ha inducido a varios países a instalar políticas de uso racional de los antibióticos, basadas en el conocimiento de los parámetros [[Farmacodinámica|farmacodinámicos]] y [[Microbiología|microbiológicos]] de estos [[fármaco]]s y respaldadas por la realización de pruebas de laboratorio que permitan una verdadera evaluación de la infección y del tratamiento que debe ser aplicado.<ref>María Espino, María J. Couto, Mario Lee, Natasha Páez y Elisa Meriño. [http://www.bvs.sld.cu/revistas/ped/vol67_3_95/ped03395.htm Efecto sinérgico de penicilina G y Kanamicina en septicemia neonatal por estafilococo] (en español). Rev Cubana Pediatr 1998; 67(3). Último acceso 7 de noviembre, 2008.</ref>
Después de la aparición de serias resistencias a la penicilina, se desarrollaron derivados con mayor espectro de acción, así como penicilinas resistentes a la β-lactamasa, como es el caso de la [[flucloxacilina]], la [[dicloxacilina]] y la [[meticilina]]. Sin embargo, estos fármacos son aún ineficaces contra las cepas del [[Staphylococcus aureus resistente a la meticilina|estafilococo resistente a la meticilina]], si bien existen otros fármacos eficaces para tratar su infección.<ref>Gemmell CG, Edwards DI, Fraise AP, et al. [http://jac.oxfordjournals.org/cgi/ijlink?linkType=ABST&journalCode=jac&resid=57/4/589 Guidelines for the prophylaxis and treatment of methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) infections in the UK]. J Antimicrob Chemother (2006) 57:589–608.</ref>
En general, la resistencia a antibióticos β-lactámicos en cualquier bacteria se fundamenta en la interacción entre los factores siguientes:<ref>ames, P. A., and D. S. Reeves. 1996. [http://cmr.asm.org/cgi/external_ref?access_num=8835106&link_type=MED Bacterial resistance to cephalosporins as a function of outer membrane permeability and access to their target]. J. Chemother. 8(Suppl. 2):37-47</ref><ref>James, P. A., D. A. Lewis, J. Z. Jordens, J. Cribb, S. J. Dawson, and S. A. Murray. 1996. [http://cmr.asm.org/cgi/ijlink?linkType=ABST&journalCode=jac&resid=37/4/737 The incidence and epidemiology of beta-lactam resistance in Haemophilus influenzae]. J. Antimicrob. Chemother. 37:737-746</ref>
* Permeabilidad de la [[pared bacteriana]] al antibiótico.
* Presencia, espectro de acción y afinidad de las [[proteínas de unión a penicilina]] o PBPs (del inglés p''enicillin'' b''inding'' p''roteins'').<ref>GEHLREIN M. ; LEYING H. ; CULLMANN W. ; WENDT S. ; OPFERKUCH W. [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1760939?dopt=Abstract Imipenem resistance in Acinetobacter baumanii is due to altered penicillin-binding proteins] Chemotherapy. 1991, vol. 37, no6, pp. 405-412.</ref>
* Existencia y eficacia de los mecanismos de excreción del compuesto.
* Afinidad del antibiótico por el sitio activo de la PBP.
Algunos de estos factores están relacionados con la ubicación [[taxonomía|taxonómica]] del microorganismo: por ejemplo, la estructura de la pared de las bacterias Gram negativas dificulta la permeabilidad del antibiótico y, por ello, disminuye su eficacia.
Cabe destacar la existencia de enzimas que hidrolizan elementos de las penicilinas disminuyendo su actividad: son las llamadas [[betalactamasa|β-lactamasas]]. En las bacterias Gram negativas, la enzima se encuentra en el [[periplasma]], justo entre las membranas interna y externa, mientras que las Gram positivas secretan la β-lactamasa al medio que las rodea. La enzima puede ser codificada por genes del [[cromosoma]] bacteriano o por [[plásmido]]s. Uno de los [[gen]]es bacterianos asociado a la producción de β-lactamasas es el ''[[blaZ]]'', el cual puede ser localizado en un plásmido. La expresión de este gen viene determinada por dos genes reguladores ''[[blaR1]]'' y ''[[blaI]]''. Ciertas evidencias hacen suponer que la exposición a la penicilina provoca que la bacteria active al gen ''blaR1'', cuyo producto actúa como una [[proteasa]] activando al gen ''blaI'' y permitiendo la síntesis de la enzima por ''blaZ''.<ref>TIBAVIZCO, Diego, RODRIGUEZ, José Yesid, SILVA, Edwin et al. Enfoque terapéutico de la bacteriemia por ''Staphylococcus aureus''. Biomédica. [online]. Apr./June 2007, vol.27, no.2 [cited 22 December 2008], p.294-307. Disponible en la World Wide Web: [http://www.scielo.org.co/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0120-41572007000200016&lng=en&nrm=iso]. ISSN 0120-4157.</ref>
La β-lactamasa tiene mayor afinidad por el antibiótico que el que éste tiene por su diana. Ciertos antibióticos, como la [[ceftriaxona]] y la [[cefatazidima]], son estables en presencia de β-lactamasas codificadas y producidas desde plásmidos. Sin embargo, las codificadas y producidas desde cromosomas, como en el caso de ''[[Enterobacter]]'', son enzimas que hidrolizan prácticamente a todas las penicilinas y cefalosporinas.<ref name=harrison />
Se ha determinado que la mala evolución de ciertas enfermedades causadas por organismos con susceptibilidad disminuida a la penicilina, como la neumonía neumocócica invasiva en niños, tiende a ser independiente de la susceptibilidad a la penicilina del microorganismo.<ref>MC Pírez García y col. [http://db.doyma.es/cgi-bin/wdbcgi.exe/doyma/mrevista.pubmed_full?inctrl=05ZI0103&rev=37&vol=69&num=3&pag=205 Neumonía neumocócica invasiva en niños de 0 a 24 meses: ¿influye la resistencia bacteriana en la evolución?] (artículo completo disponible en español). Anales de Pediatría. Septiembre 2008; Volumen 69 - Número 03 p. 205 - 209. PMID: 18775263. Último acceso 18 de septiembre, 2008.</ref> Sin embargo, como la resistencia a la penicilina y otros antibióticos continúa en aumento, se ha estimulado el interés en nuevos medicamentos con propiedades bactericidas en contra de organismos resistentes, drogas como las [[quinolona]]s, cuyo blanco son las enzimas [[ADN girasa]] de bacterias Gram negativas y [[topoisomerasa]] tipo IV de bacterias Gram positivas.<ref>Maninder K. Sohi, Dennis A. Veselkov, Ivan Laponogov, Xiao-Su Pan, L. Mark Fisher y Mark R. Sanderson. [http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pubmed&pubmedid=18787651 The Difficult Case of Crystallization and Structure Solution for the ParC55 Breakage-Reunion Domain of Topoisomerase IV from Streptococcus pneumoniae] (artículo completo disponible en inglés). PLoS ONE. Septiembre 2008; 3(9): e3201. PMCID: PMC2527675. Último acceso 18 de septiembre, 2008.</ref>
== Producción biotecnológica ==
[[Archivo:Bundesarchiv Bild 183-23912-0002, Königs Wusterhausen, "Märkische Apotheke", Schaufenster.jpg|thumb|200px|Vitrina de la ''Farmacia Märkische'' en [[Alemania]], [[1954]] anunciando la producción de penicilina.]]
La producción industrial de penicilina emergió y floreció como industria a causa de la [[Segunda Guerra Mundial]], en especial por la cantidad de empleos disponibles en los Estados Unidos. En julio de [[1943]], se presentó un plan para distribuirla en masa a las tropas en el frente de batalla de [[Europa]] y, gracias a ello, se produjeron 425 millones de unidades. Por entonces, el hongo se hacía crecer sobre una capa delgada de cultivo puesto en bandejas o botellas. Para mejorar los requerimientos de espacio y de los materiales se desarrolló un nuevo método comercial de [[fermentación]] sumergida en calderos de 20.000 a más de 100.000 litros de capacidad, haciendo que se redujesen los precios de coste y aumentase la producción. Como consecuencia, en [[1945]], se produjeron más de 646 billones de unidades.<ref>Parascandola, John. The History of Antibiotics: a Symposium. Publication No. 5, 1980.</ref> Por tanto, lo que era un compuesto caro y difícil de aislar es hoy una «[[commodity]] química», es decir, un compuesto químicamente puro que se compra y vende a gran escala en un mercado competitivo.<ref>Allen I. Laskin, Geoffrey M. Gadd, Sima Sariaslani (2008) [http://books.google.com/books?id=g63vQEExc8QC&dq=penicillin+commodity&lr=&hl=es&source=gbs_summary_s&cad=0 Advances in Applied Microbiology] Academic Press. ISBN 0-444-53191-2, 9780444531919</ref>
El desarrollo biotecnológico de cepas superproductoras ha sido otro campo de investigación de gran interés. El aislado original de Fleming producía alrededor de 2 u/mL (unidades internacionales por mL). Los procesos empleados a finales de la década de los 80 generaban 85.000 u/mL. El desarrollo de las cepas se ha basado en:<ref name="crueger"/><ref>Shu-Jen Chiang (2004). [http://www.springerlink.com/content/p8cu7jgktnq7w41w/ Strain improvement for fermentation and biocatalysis processes by genetic engineering technology] Journal of Industrial Microbiology and Biotechnology. DOI 10.1007/s10295-004-0131-z</ref>
* el análisis de numerosos aislados de especies y cepas distintas
* su [[mutagénesis]] mediante [[rayos X]], metilbiscloroetilamina, [[nitrosoguanidina]], [[radiación UV]] de onda corta y otros
* la [[recombinación]] mediante [[ciclo parasexual|ciclos parasexuales]] en ''[[Penicillium chrysogenum|P. chrysogenum]]''
* la [[fusión de protoplastos]]
* técnicas moleculares de [[barajado de ADN]], que permiten realizar [[evolución dirigida]] de fragmentos de [[ADN]] mediante [[reacción en cadena de la polimerasa|PCR]].
=== Biosíntesis y semisíntesis ===
[[Archivo:Biosíntesis penicilina.PNG|right|thumb|350px|Ruta de [[biosíntesis]] de la penicilina.]]
La estrategia de producción industrial de penicilina está ligada al tipo de penicilina a sintetizar. Básicamente, esta variedad reside en la sustitución del grupo acilo de la posición 6 en el ácido 6-aminopenicilánico. Cuando la fermentación {{Ref_label|C|c|c}} se produce sin añadir ningún [[precursor]] se producen las [[penicilina natural|penicilinas naturales]]. De entre ellas, sólo la penicilina G es útil terapéuticamente y por tanto es el compuesto a purificar. Por otra parte, de añadir otros precursores para la cadena lateral, el control de la reacción mejora y es posible producir el compuesto deseado con una alta especificidad. Esta estrategia da lugar a las [[penicilina biosintética|penicilinas biosintéticas]], como la penicilina V o la penicilina O (en pequeñas cantidades). La aproximación al problema más empleada, no obstante, pasa por la [[síntesis orgánica|modificación química]] del compuesto obtenido mediante fermentación. De este modo es posible obtener una gran diversidad de [[penicilina semisintética|penicilinas semisintéticas]].<ref name="crueger"/>
La generación de penicilinas semisintéticas requiere la producción, mediante fermentación, de penicilina G (en algunos casos penicilina V), compuesto que se convierte en ácido 6-aminopenicilánico mediante una transformación química, o, más frecuentemente, enzimática. Este compuesto es luego modificado mediante la enzima [[penicilina acilasa]] de modo que se añada la cadena lateral deseada a la posición 6, lo que da lugar a la penicilina semisintética final. De hecho, el 38% de las penicilinas producidas comercialmente se emplean en medicina humana, el 12 % en [[veterinaria]] y el 43% como precursores para el diseño de penicilinas semisintéticas.<ref name="crueger"/>
=== Regulación de la síntesis ===
El anillo tiazolidínico de la β-lactama se genera mediante la unión de los aminoácidos L-[[cisteína]], L-[[valina]] y [[ácido α-aminoadípico]]. Este último, [[aminoácido no proteico]], se une al residuo de cisteína mediante una [[síntesis de péptidos no ribosomal]], a cuyo producto se fusiona una valina mediante una [[epimerización]], reacción que da lugar a un tripéptido. Este tripéptido se cicla mediante un proceso aún no descrito dando lugar al primer producto aislable, la [[isopenicilina N]]. La acción de la [[penicilina transacetilasa]], que sustituye la cadena de α-aminoadípico en el C6 por una molécula de [[ácido fenilacético]] activada, produce la bencilpenicilina.<ref>S. C. Warren, G. G. F. Newton, and E. P. Abraham (1967). [http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?artid=1270494 Use of α-aminoadipic acid for the biosynthesis of penicillin N and cephalosporin C by a Cephalosporium sp] Biochem J. 103(3): 891–901.</ref>
La producción de penicilina es un área que requiere la colaboración de científicos e ingenieros para la efectiva producción de cantidades industriales del antibiótico. La penicilina es un [[metabolismo secundario|metabolito secundario]] del hongo ''Penicillium'', es decir, el hongo no produce el antibiótico cuando crece bajo condiciones normales, sólo cuando su crecimiento se encuentra inhibido por verse sometido a condiciones de [[estrés]]. Otros factores inhiben la producción de penicilina, incluyendo su misma ruta de producción. Por ejemplo, la lisina inhibe su síntesis debido a que inhibe a la [[homocitrato sintasa]], enzima implicada en la síntesis de ácido α-aminoadípico. No obstante, la [[retroinhibición]] por lisina no parece ser un factor limitante en la producción industrial del compuesto. Otros elementos reguladores son: la concentración de [[fosfato]], de [[glucosa]] y de ion [[amonio]].<ref name="crueger"/>
Las células de ''Penicillium'' son crecidas usando una técnica conocida como ''«fed-batch»'' (cultivo de lote nutrido), en el que se ven continuamente sujetas a condiciones de estrés y, por ende, producen penicilina en abundancia. Las fuentes de carbono disponibles son también importantes porque la [[glucosa]] inhibe a la penicilina mientras que la [[lactosa]] no. El valor del pH, los niveles de [[nitrógeno]], [[fosfato]] y [[oxígeno]] son también críticos en los lotes de producción y deben controlarse automáticamente.
== Referencias ==
=== Notas ===
*{{Note_label|A|a|a}} Para referencias generales de esta sección, consultar [[Anexo:Descubrimiento de la penicilina]].
*{{Note_label|B|b|b}} Entendiendo fermentación no en el sentido [[metabolismo|metabólico]] de la palabra, sino en el sentido biotecnológico de producción a gran escala en un biorreactor.<ref name="crueger"/>
*{{Note_label|C|c|c}} En [[Estados Unidos]], la presentación llamada ''Bicillin C-R'', una suspensión inyectable que contiene 1,2 millones de unidades de penicilina benzatina con 1,2 millones de unidades de procaína por 4 mL, no se recomienda para el tratamiento de la sífilis porque es una dosis menor a la recomendada para el tratamiento eficaz de dicha infección. Se han cometido errores en ese país por lo similar que resultan los nombres '''Bicillin L-A''' y '''Bicillin C-R'''.<ref>{{citación |author= |title=Inadvertent use of Bicillin C-R to treat syphilis infection--Los Angeles, California, 1999-2004 |journal=MMWR Morb. Mortal. Wkly. Rep. |volume=54 |issue=9 |pages=217–9 |year=2005 |pmid=15758893 |doi=}}</ref> Como resultado, se han hecho cambios en el empaque del Bicillin CR y CR 900/300 con la aclaratoria "No apto para el tratamiento de la sífilis".<ref>United States Food & Drug Administration. [http://www.fda.gov/bbs/topics/ANSWERS/2004/ANS01329.html "FDA Strengthens Labels of Two Specific Types of Antibiotics to Ensure Proper Use."] Publicado el 1 de diciembre de 2004. Consultado el 18 de junio de 2007.</ref>
=== Citas ===
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== Enlaces externos ==
{{commonscat|Penicillin antibiotics}}
* Robert Bud [http://books.google.com/books?id=T7GTf6Du554C&printsec=frontcover&dq=penicillin&sig=ACfU3U32c3l6DZta7Di0cD0CHWe4o_Y01g#PPA165,M1 Penicillin] (en inglés). Publicado por [[Universidad de Oxford|Oxford University]] Press, 2007. ISBN 0-19-925406-0
* Guy de la Bedoyere. [http://books.google.com/books?id=bWs8Ya4Cn20C&printsec=frontcover&dq=penicillin&as_brr=3&sig=ACfU3U276zamTc7Za99LmJ3M4Vjy63GJNg The Discovery of Penicillin] (en inglés). Publicado por Evans Brothers, 2005. ISBN 0-237-52739-1
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