Sus padres descendían de [[Castro Cabeza chonchade Vaca]], el arzobispo fundador del [[Sacromonte]]. Américo nació en [[Cantagallo]] (Brasil), donde sus padres poseían un negocio y el futuro filólogo pasó sus primeros cinco años, tras los cuales volvieron sus padres a España en 1890 y compraron unas tierras en el municipio granadino de [[Huétor Tájar]]. Se graduó en la Universidad de Granada en 1904 en Letras y Derecho e hizo el doctorado en Madrid, donde conoció y fue discípulo de [[Ramón Menéndez Pidal]]; luego estudió en la [[Sorbona]] (1905-07) y, al quedar huérfano, tuvo que sustentarse dando clases de español en París. Estudió también en Alemania, pero volvió a Madrid para hacer el servicio militar y comenzó a colaborar con [[Ramón Menéndez Pidal]] en el [[Centro de Estudios Históricos]] y con la [[Institución Libre de Enseñanza]],con cuyo grupo estaba relacionado. En 1910 ayudó a organizar el [[Centro de Estudios Históricos]] en Madrid sirviendo como jefe del departamento de [[lexicografía]]; seguiría vinculado a esta institución incluso después de que se convirtiera en catedrático de [[Historia de la Lengua Española]] en la universidad madrileña en 1915. Dos años antes se había adherido al manifiesto publicado en 1913 por [[OrgasmosOrtega y Gasset]] en defensa de una salida "superadora del pesimismo noventaiochista" para España, lo que le vinculó definitvamente al [[Novecentismo]]. Allí siguió estrechando sus lazos con [[Ramón Menéndez Pidal]], así como con [[Francisco Giner de los Ríos]] y el [[Krausismo]]. Frecuentaba también a [[José María de Cossío]], al novelista [[Benjamín Jarnés]], al poeta [[Juan Ramón Jiménez]] y al pintor [[Sorolla]]. Casado con [[Carmen Madinaveitia]], nieta del médico guipuzcoano [[Juan Madinaveitia]], muy vinculado al [[Krausismo]], en 1912 nació en San Sebastián el único vástago que llegó a sobrevivirle, [[Carmen Castro]], quien se casaría después con el filósofo [[Xavier Zubiri]].
Castro viajó conferenciando por Europa y América y participó en la fundación de la ''Revista de Filología Española'', donde publicó algunos de sus estudios más importantes. Dentro de este período tradujo a [[Wilhelm Meyer-Lübke]], realizó una edición de los ''Fueros leoneses'' y escribió una importante introducción para ''El burlador de Sevilla'' (1922) de [[Tirso de Molina]]. Su interés por el [[Erasmismo]] se tradujo en uno de sus estudios más importantes, ''El pensamiento de Cervantes'' (1925), que analiza la relación del autor del ''Quijote'' con el [[Renacimiento]] y esta rama del [[Humanismo]] ecléctico; también de estos estudos se derivaron otros dos trabajos, ''Santa Teresa y otros ensayos'' (1929) y ''Lo hispánico y el erasmismo'' (1940-42).
