Síndrome de Usher
El síndrome de Usher (también conocido como síndrome de Hallgren o síndrome de Usher-Hallgren) es un raro trastorno genético y principal causa de la sordoceguera, asociado con una mutación en uno de los diez genes determinantes,[1] con herencia autosómica recesiva. El síndrome de Usher es incurable en la actualidad, sin embargo, utilizando terapia génica para sustituir el gen faltante, investigadores han logrado revertir una forma de la enfermedad en ratones de laboratorio.[2]
| Síndrome de Usher | ||
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| Especialidad | oftalmología | |
| Sinónimos | ||
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Síndrome de Hallgren; Síndrome de Usher-Hallgren | ||
Este síndrome se caracteriza por sordera y pérdida gradual de la vista. La pérdida auditiva se asocia con un defecto del oído interno, mientras que la pérdida de la visión se asocia con retinosis pigmentaria (RP),[3] una degeneración de las células de la retina. Por lo general, los bastones de la retina se ven afectados en primer lugar, lo que conduce a ceguera nocturna (nictalopía) y a una pérdida gradual de visión periférica. En otros casos, hay degeneración temprana de los conos en la mácula, lo que lleva a una pérdida de agudeza visual central. En algunos casos, la visión de la fóvea está a salvo dando lugar a la visión de "donut" o en túnel del paciente: la visión central está intacta, pero hay un anillo alrededor de ella en el que la visión se deteriora.
Historia
El nombre del síndrome se dio en honor del oftalmólogo británico Charles Usher, quien examinó la patología y la transmisión de esta enfermedad en 1914 en 69 casos. Sin embargo, fue descrita por primera vez en 1858 por Albrecht von Gräfe, un pionero de la oftalmología moderna,[4] en un caso de un paciente sordo con retinosis pigmentaria, que tenía dos hermanos con los mismos síntomas. Tres años más tarde, uno de sus estudiantes, Richard Liebreich, examinó la población de Berlín para el patrón de la enfermedad de la sordera con retinosis pigmentaria.[5] Liebreich observó que el síndrome de Usher es recesivo, ya que los casos de sordoceguera se produjeron sobre todo en los hermanos relacionados con matrimonios consanguíneos o en familias con pacientes de diferentes generaciones.
Epidemiología
El síndrome de Usher es responsable de la mayoría de los casos de sordoceguera.[6] Se presenta en aproximadamente 1 persona de cada 23.000 en los Estados Unidos,[7] 1 de cada 28.000 en Noruega[8] y 1 en 12.500 en Alemania.[9]En España, la prevalencia se estimó en 4'2 por cada 100.000 niños nacidos vivos.[10] La prevalencia global estimada es de 3'5 afectados por cada 100.000 personas.[11] Los afectados con síndrome de Usher representan aproximadamente una sexta parte de las personas con retinosis pigmentaria. El Usher I y II son las formas más comunes; la fracción de las personas con Usher III es significativa sólo en unas pocas áreas específicas, tales como Finlandia[12] y Birmingham.[13]
Clasificación y etiopatogenia
Su clasificación se basa en el grado de sordera, edad a la que aparece la ceguera y la posible afectación al sistema vestibular,[10] pero también, tal como se describe a continuación, estos subtipos clínicos pueden subdividirse por el gen mutado en particular; las personas con Usher I tienen seis genes determinantes y una mutación en cualquiera de ellos produce la enfermedad. En el tipo II están implicados tres genes, pero basta con la mutación de uno solo de ellos, mientras que sólo un gen se ha asociado con el Usher III. La función de estos genes es poco conocida hasta el momento.
Como el síndrome de Usher se hereda de manera autosómica recesiva, tanto hombres como mujeres tienen las mismas probabilidades de heredar este síndrome, teniendo los hijos de padres que ambos son portadores de la misma mutación un cuarto de posibilidades de heredar la enfermedad y los niños de esos padres que no resultan afectados tienen una probabilidad de dos tercios de ser portadores. Así mismo, los hijos de padres que sólo uno de ellos es portador no tienen probabilidad de tener la enfermedad, pero sí de ser portador. Por lo tanto, la consanguinidad de los padres es un factor de riesgo.
El síndrome de Usher I
Las personas con Usher I por lo general nacen sordos y con frecuencia tienen dificultades para mantener su equilibrio debido a problemas en el sistema vestibular. Los bebés con Usher I suelen ser lentos para desarrollar habilidades motoras tales como caminar. A nivel mundial, la prevalencia estimada de síndrome de Usher tipo I es de 3 a 6 por 100.000 personas en la población general.
El síndrome de Usher tipo I puede ser causado por mutaciones en uno de varios genes determinantes diferentes: CDH23, MYO7A, PCDH15, USH1C y USH1G. Estos genes funcionan en el desarrollo y mantenimiento del oído interno, en estructuras tales como los estereocilios, que transmiten el sonido y el movimiento en señales al cerebro. Las alteraciones en estos genes puede causar una incapacidad para mantener el equilibrio (disfunción vestibular) y la pérdida de audición. Estos genes también juegan un papel en el desarrollo y mantenimiento de la retina al influir en la estructura y función de las células fotorreceptoras y a células de soporte del llamado epitelio pigmentado de la retina. Las mutaciones que afectan la función normal de estos genes puede dar lugar a retinosis pigmentaria y a pérdida de la visión que comienza a darse en la primera década de vida. El tipo I es más común en personas de ascendencia judía asquenazí y en la población francesa de Acadia (Luisiana).
El síndrome de Usher II
Los afectados con Usher II son generalmente duros de oído en vez de sordos, y su capacidad auditiva no se degrada con el tiempo, y, por lo general, tienen un sistema vestibular normal. El síndrome de Usher tipo II se da al menos con tanta frecuencia como el tipo I, sin embargo, el tipo II, podría ser hasta tres veces más común que el tipo I, pero suele ser mal diagnosticado por su mayor dificultad. La pérdida de la visión generalmente se da en la segunda década de vida.
El síndrome de Usher tipo II puede ser causado por mutaciones en cualquiera de los tres genes diferentes implicados: USH2A, GPR98 y DFNB31. La proteína codificada por el gen USH2A, la usherina, se encuentra en el tejido de apoyo del oído interno y retina. La usherina es fundamental para el correcto desarrollo y mantenimiento de estas estructuras, que pueden ayudar a explicar su papel en la audición y la pérdida de visión. La ubicación y función de las otras dos proteínas no se conocen aún.
 Comparación Gravedad Retinosis Pigmentaria[14]
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Usher I | Usher II |
|---|---|---|
| Ceguera Nocturna | 9.2 ± 7.3 años | 17.2 ± 8.7 años |
| Constricción Campo Visual | 10.2 ± 6.6 años | 20.2 ± 10.2 años |
| Disminución Agudeza Visual | 16.9 ± 12.7 años | 24.9 ± 14.9 años |
El síndrome de Usher III
Por el contrario, las personas con Usher tipo III padecen una progresiva pérdida de la audición y aproximadamente la mitad tiene una disfunción vestibular. La frecuencia del síndrome de Usher tipo III es el más alto en la población finlandesa, pero se ha observado raramente en otros grupos étnicos. La pérdida de la visión también es progresiva. Las mutaciones en un solo gen, el CLRN1, se han relacionado con el síndrome de Usher tipo III. El gen codifica la Clarín-1, una proteína que es importante para el desarrollo y mantenimiento del oído interno y la retina. Sin embargo, la función de la proteína en estas estructuras, y cómo su mutación produce la pérdida de la audición y visión, es poco conocida hasta ahora.
Diagnóstico
Como el síndrome de Usher es incurable en la actualidad, es útil para los niños diagnosticar mucho antes de que desarrollen la ceguera nocturna característica. Algunos estudios preliminares han sugerido que hasta el 10% de los niños sordos congénitos pueden tener el síndrome de Usher.[1] Sin embargo, un mal diagnóstico puede tener malas consecuencias.
El enfoque más simple para el diagnóstico de síndrome de Usher es el de comprobar las características mutaciones cromosómicas. Una alternativa es el electrorretinograma (ERG), aunque esto es a menudo rechazado por los niños, ya que su malestar también puede hacer que los resultados sean poco fiables.[1] La consanguinidad de los padres es un factor importante en el diagnóstico. El síndrome de Usher puede sospecharse si el niño es sordo profundo desde el nacimiento y lento, sobre todo para caminar.
Diagnóstico diferencial
Otros trece síndromes pueden presentar síntomas similares al síndrome de Usher: el síndrome de Alport, el síndrome de Alström, el síndrome de Bardet-Biedl, el síndrome de Cockayne, la displasia congénita espondiloepifisiaria, el síndrome de Flynn-Aird, la ataxia de Friedreich, el síndrome de Hurler (MPS-1),el síndrome de Kearns-Sayre (CPEO), la enfermedad de Norrie, la osteopetrosis (enfermedad de Albers-Schonberg), la enfermedad de Refsum (enfermedad por almacenamiento de ácido fitánico), y el síndrome de Zellweger (síndrome cerebro-hepato-renal).
Tratamiento
Dado que el síndrome de Usher es resultado de la pérdida de un gen, la terapia génica que añade el gen adecuado ("reemplazo de genes") puede aliviarlo, siempre que las proteínas sintetizadas funcionen. Estudios recientes en ratones de laboratorio han mostrado que una forma de la enfermedad que se asocia con la mutación en MYO7A, puede atenuarse reemplazando el gen mutante con un lentivirus.[2] Sin embargo, algunos de los genes mutados asociados con el síndrome de Usher codifican proteínas muy grandes, como las proteínas de los genes USH2A y GPR98, que tienen aproximadamente 6.000 aminoácidos, por lo que puede ser complicado obtener buenos resultados con esta terapia.
Referencias
- ↑ a b c Mets MB, Young NM, Pass A, Lasky JB (2000). «Early diagnosis of Usher syndrome in children». Transactions of the American Ophthalmological Society 98: 237-45. PMC 1298229. PMID 11190026.
- ↑ a b Hashimoto T, Gibbs D, Lillo C, Azarian SM, Legacki E, Zhang XM, Yang XJ, Williams DS (2007). «Lentiviral gene replacement therapy of retinas in a mouse model for Usher syndrome type 1B». Gene Therapy 14 (7): 584-594. PMID 17268537. doi:10.1038/sj.gt.3302897. Parámetro desconocido
|DUPLICATE DATA: unused_data=ignorado (ayuda); Parámetro desconocido|unused_data=ignorado (ayuda) - ↑ Fishman GA, Kumar A, Joseph ME, Torok N, and Andersonj RJ (1983). «Usher's syndrome». Archives of Ophthalmology 109 (9): 1367-1374. PMID 6604514.
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- ↑ Liebreich R (1861). «Abkunft aus Ehen unter Blutsverwandten als Grund von Retinitis pigmentosa». Dtsch. Klin. 13: 53.
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- ↑ Prevalence of rare diseases: Bibliografic data, Informes periódicos de Orphanet, Serie de Enfermedades raras, Noviembre de 2010, Nº 1: Lista por orden alfabético
- ↑ Pakarinen L, Tuppurainen K, Laipapala P, Mäntyjärvi M, Puhakka H (1996). «The ophthalmological course of Usher syndrome type III». International Ophthalmology 19 (5): 307-311. PMID 8864816. doi:10.1007/BF00130927.
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- ↑ Ayuso, Carmen; García-Sandoval, Blanca; Gutiérrez, Raimundo; Cenjor, Carlos. «Síndrome de Usher: Estudio clínico y genético en España». Fundación Jiménez Díaz, Madrid.