Comienza cuando los líderes de los vampiros están resucitando a [[Drácula]], la terrible criatura que fue el origen de su raza. Actualmente conocido como Drake ([[Dominic Purcell]]) tiene poderes únicos que le permiten aguantar la luz. A Blade ([[Wesley Snipes]]) se le complica cuando los líderes vampiros lanzan una campaña difamatoria contra él, calificándole de monstruo asesino e instigando al policia localFBI a ir en su busca. Cuando Blade y Whistler ([[Kris Kristofferson]]) tienen un enfrentamiento explosivo con el Agente Cumberland ([[James Remar]]) del FBI se da cuenta cuenta de que necesita ayuda. Forma equipo con los Nightstalkers, un grupo de cazadores de vampiros humanos encabezado por la hija ilegitima de Whistler, Abigail ([[Jessica Biel]]) y [[Hannibal King]] ([[Ryan Reynolds]]). Mientras su científica ciega Sommerfield ([[Natascha Lyonne]]) trabaja para solucionar definitivamente el problema de los vampiros, los [[Nightstalkers]] emprenden una serie de batallas feroces contra la poderosa vampiresa Danica Talos ([[Parker Posey]]), sus acólitos Asher ([[Ca-llum Keith Rennie]]) y Grimwood ([[Triple H]]), y sus ejércitos de la oscuridad. Finalmente Blade se enfrentará al mayor vampiro de la historia y lo que estará en juego será su propio destino y el de toda la humanidad.
