En la primera fase de su construcción, se utilizó piedra del cerro «Cabeza del Griego» ([[Segóbriga]]), puede verse inscripciones romanas en dos piedras de sillería de la fachada este.
En 1836, con la [[desamortización]] de [[Juan Álvarez Mendizábal|Mendizábal]], lase [[Ordensuprimen de Santiago]]forma tuvodefinitiva quelos abandonarconventos elpor edificiodecreto de 9 de marzo, la comunidad santiaguista quedó disuelta. ALos gobernadores eclesiásticos administraron el antiguo priorato desde la principiosmuerte del sigloúltimo XXObispo-Prior seen destinó1844 elhasta monasteriola adisolución colegiode las Órdenes Militares en 1873. El 4 de segundafebrero de enseñanza1874, la Casa-Matriz de Uclés se agrega al Obispado de Cuenca, se funda un Colegio Seminario, y másen tardeseptiembre acomienza noviciadoel curso. Desde 1880 y hasta 1897, el convento de Uclés acoge al Escolasticado de la Compañía de Jesús de Toulouse. En 1902, es establece en el convento un colegio de Segunda Enseñanza regentado por la [[Orden de San Agustín|agustinos]], hasta que en 1936, al comienzo de la [[Guerra Civil Española|Guerra Civil]], fue saqueado y destrozado interiormente, instalándose luegopoco después en élel edificio un hospital provisionalde sangre. Terminada la [[Guerra Civil Española|Guerra Civil]], se dedicó a cárcel para presos políticos entre los años 19391940 y 19431942, en cuyo periodo murieron centenares de presos republicanos (los cálculos más conservadores hablan de 294 defunciones comprobadas), ajusticiados en virtud de sentencia o sin ella, a causa de diversas enfermedades o por palizas y torturas,<ref>{{Cita libro|apellidos=[[Gutmaro Gómez Bravo]] y Jorge Marco|nombre=|enlaceautor=|título=La obra del miedo. Violencia y sociedad en la España franquista (1936-1950)|url=|fechaacceso=|año=2011|editorial=Ediciones Península|isbn=978-84-9942-091-2|editor=|ubicación=|página=220|idioma=|capítulo=}}</ref>. y fueronFueron enterrados en una zona externa al monasterio, conocida como «La Tahona» (sus restos se encuentran ahora en el cementerio municipal). Cerrada la prisión, fue restaurado ypor acogióRegiones enDevastadas, desde octubre de 1949 y hasta junio de 2012 acogió el [[seminario]] menor del [[diócesis de Cuenca|obispado de Cuenca]], con el nombre de Seminario Menor «Santiago Apóstol».
