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[[Archivo:Proteolysis targeting chimera mechanism es.svg|miniaturadeimagen|400x400px|Mecanismo de acción. E1, E2, E3: enzimas involucradas en la ubiquitinación; Ub = ubiquitina; diana = proteína a degradar]]Una '''quimera dirigida a la proteolisis''' ('''PROTAC''', iniciales de su nombre en inglés ''proteolysis targeting chimera'') es un [[compuesto químico]] no proteico y heterobifuncional, compuesto de dos dominios activos y un puente o "linker" capaz de inducir la [[proteólisis]] de una determinada proteína diana. En vez de actuar como un inhibidor enzimático clásico, el mecanismo de acción de una PROTAC consiste en la inducción selectiva de su degradación intracelular. Una PROTAC está formada por dos moléculas de unión a proteínas unidas por un puente, siendo una de ellas es capaz de interaccionar con una ubiquitina ligasa E3 y la a la proteína diana que se pretende degradar. El reclutamiento de la ubiquitina ligasa E3 provoca la [[ubiquitinación]] de la proteína diana y su posterior degradación por el [[proteasoma]].
Una PROTAC sólo necesita unirse a la proteína diana con alta afinidad, en vez de requerir la inhibición de su mecanismo de acción como en los inhibidores clásicos. Por tanto, se está estudiando el uso de moléculas inhibidoras, previamente descritas y con baja afinidad, para reutilizarlas como fármacos de nueva generación de tipo PROTAC.<ref>{{cite journal | title = Next-Generation Drugs and Probes for Chromatin Biology: From Targeted Protein Degradation to Phase Separation | journal = Molecules | volume = 23 | issue = 8 | pages = 1958 | date = August 2018 | pmid = 30082609 | pmc = 6102721 | doi = 10.3390/molecules23081958 }}</ref>.
Las PROTAC fueron descritas por primera vez por Kathleen Sakamoto, Craig Crews y Ray Deshaies en 2001.<ref name="btrcp">{{cite journal | title = Protacs: chimeric molecules that target proteins to the Skp1-Cullin-F box complex for ubiquitination and degradation | journal = Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America | volume = 98 | issue = 15 | pages = 8554–9 | date = July 2001 | pmid = 11438690 | pmc = 37474 | doi = 10.1073/pnas.141230798 | bibcode = 2001PNAS...98.8554S }}</ref>. Desde entonces, laboratorios dedicados al desarrollo de fármacos han usado diferentes ligasas E3,<ref>{{cite journal | title = Drug developers delve into the cell's trash-disposal machinery | journal = Nature Reviews. Drug Discovery | volume = 15 | issue = 5 | pages = 295–7 | date = May 2016 | pmid = 27139985 | doi = 10.1038/nrd.2016.86 | s2cid = 34652880 }}</ref>, entre ellas pVHL,<ref>{{cite journal | title = Selective Small Molecule Induced Degradation of the BET Bromodomain Protein BRD4 | journal = ACS Chemical Biology | volume = 10 | issue = 8 | pages = 1770–7 | date = August 2015 | pmid = 26035625 | pmc = 4548256 | doi = 10.1021/acschembio.5b00216 }}</ref><ref>{{cite journal | display-authors = 6 | title = Catalytic in vivo protein knockdown by small-molecule PROTACs | journal = Nature Chemical Biology | volume = 11 | issue = 8 | pages = 611–7 | date = August 2015 | pmid = 26075522 | pmc = 4629852 | doi = 10.1038/nchembio.1858 }}</ref><ref>{{cite journal | title = HaloPROTACS: Use of Small Molecule PROTACs to Induce Degradation of HaloTag Fusion Proteins | journal = ACS Chemical Biology | volume = 10 | issue = 8 | pages = 1831–7 | date = August 2015 | pmid = 26070106 | pmc = 4629848 | doi = 10.1021/acschembio.5b00442 }}</ref>, Mdm2,<ref>{{cite journal | title = Targeted intracellular protein degradation induced by a small molecule: En route to chemical proteomics | journal = Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters | volume = 18 | issue = 22 | pages = 5904–8 | date = November 2008 | pmid = 18752944 | pmc = 3175619 | doi = 10.1016/j.bmcl.2008.07.114 }}</ref>, beta-TrCP1,<ref name="btrcp" />, cereblon<ref>{{cite journal | title = Hijacking the E3 Ubiquitin Ligase Cereblon to Efficiently Target BRD4 | journal = Chemistry & Biology | volume = 22 | issue = 6 | pages = 755–63 | date = June 2015 | pmid = 26051217 | pmc = 4475452 | doi = 10.1016/j.chembiol.2015.05.009 }}</ref><ref>{{cite journal | title = DRUG DEVELOPMENT. Phthalimide conjugation as a strategy for in vivo target protein degradation | journal = Science | volume = 348 | issue = 6241 | pages = 1376–81 | date = June 2015 | pmid = 25999370 | pmc = 4937790 | doi = 10.1126/science.aab1433 }}</ref> y c-IAP1,<ref>{{cite journal | title = Design, synthesis and biological evaluation of nuclear receptor-degradation inducers | journal = Bioorganic & Medicinal Chemistry | volume = 19 | issue = 22 | pages = 6768–78 | date = November 2011 | pmid = 22014751 | doi = 10.1016/j.bmc.2011.09.041 }}</ref>, con diferentes afinidades al grupo de unión a la ligasa E3 del PROTAC. Esta tecnología fue licenciada por la [[Universidad Yale]] a la empresa Arvinas en 2013-14<ref>{{cite web|url=http://www.nhregister.com/general-news/20130926/connecticut-to-support-new-haven-biotech-to-the-tune-of-425-million |title=Connecticut to support New Haven biotech to the tune of $4.25 million |work=New Haven Register |date= 2013-09-26|access-date=2016-05-13}}</ref><ref>{{cite web|url=https://www.bostonglobe.com/business/2016/05/19/scientist-wants-hijack-cells-tiny-garbage-trucks-fight-cancer/zTINEWqETJ3gZEJfBjfFOO/story.html?s_campaign=email_BG_TodaysHeadline&s_campaign |title=Scientist wants to hijack cells' tiny garbage trucks to fight cancer |work=Boston Globe |date= |access-date=2016-05-21}}</ref>
=== Mecanismo de acción ===
Las PROTAC inducen la degradación de las proteínas diana mediante el "secuestro" del sistema proteasoma-ubiquitina (UPS).<ref>{{Cite journal|last1=Bondeson|first1=Daniel P.|last2=Crews|first2=Craig M.|date=2017-01-06|title=Targeted Protein Degradation by Small Molecules|journal=Annual Review of Pharmacology and Toxicology|volume=57|pages=107–123|doi=10.1146/annurev-pharmtox-010715-103507|issn=0362-1642|pmc=5586045|pmid=27732798}}</ref>. El UPS consta de una enzima activadora, E1, que se une a una enzima de transferencia E2, transfiriéndole un grupo [[Ubicuitina|ubiquitina]]. E2 se une a la ligasa E3 formando un complejo que reconoce la proteína diana, interacción mediada por la PROTAC y transfiriéndole el grupo ubiquitina, marcándola como candidata a degradación y siendo posteriormente degradada por el proteasoma 26S.
=== Referencias ===
{{reflist}}
{{Control de autoridades}}
[[Categoría:Biología molecular]]
[[Categoría:Biología celular]]
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