Como General constitucionalista asistió a la [[Convención de Aguascalientes]], donde se opuso a la renuncia del primer Jefe. Cuando este salió para [[Veracruz]], Murguía organizó una columna de diez mil hombres y marchó a [[Michoacán]] a reunirse con [[Manuel M. Diéguez]], para juntos combatir el villismo en el occidente del país: recuperaron [[Guadalajara (México)|Guadalajara]] el 18 de Eneroenero de [[1915]], que se encontraba defendida por [[Calixto Contreras]] y [[Julián Medina]]. Durante el resto de ese año realizó una intensa campaña contra [[Francisco Villa]] en la zona del Bajío. Participó en los dos combates de Celaya, Trinidad y León, en este último se ganó el apodo de “Héroe de León”; en la [[Batalla de Santa Ana del Conde]], donde Obregón perdió un brazo, también tuvo una actuación relevante. Al mando de la Segunda División del Noroeste persiguió y combatió duramente a Villa. En [[1916]], fue designado Jefe de Operaciones en [[Durango]], y en [[1917]] de [[Chihuahua]], ya con el Grado de General de División. En este último cargo entró en violento conflicto con su antecesor, [[Jacinto B. Treviño González]]. En [[1920]] permaneció leal a Carranza, quién lo nombró Jefe de las Fuerzas que salieron con él de la [[Ciudad de México]] hacia Veracruz; así fue como dirigió la defensa de los convoyes hasta [[Aljibes]], Puebla. A raíz de la debacle de [[Tlaxcalantongo]] fue aprehendido, enviado a prisión y sometido a proceso, acusado de falta de espíritu militar. Logró escapar de la cárcel y se refugió en [[Estados Unidos]].
