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Exosomas densos (a) izquierda. Microvesículas claras (b) derecha, ambas de Cardiomiocitos humanos en cultivo.

Los exosomas son vesículas extracelulares (VE) que se producen en los endosomas de la mayoría de células eucariotas. [1][2][3]
En organismos pluricelulares, los exosomas y otras vesículas extracelulares (VE) están presentes en tejidos y también se encuentran en fluidos biológicos como la sangre, la orina o el líquido cefalorraquídeo. También se liberan in vitro por células cultivadas en el medio apropiado. [4][5][6]
Los exosomas poseen como cargas los constituyentes moleculares específicos de sus células de origen: proteínas, ARN, miARN, ADN y lípidos que son marcadores moleculares. Los exosomas inician o suprimen varias vías de señalización en las células receptoras, mediante la transmisión de esas cargas heterogéneas. [7]
La investigación de los contenidos de la carga del exosoma, ofrece la oportunidad para la detección y el tratamiento de enfermedades. Se han investigado los exosomas como vehículos de administración de fármacos para las células receptoras específicas.[8]

Índice

HistoriaEditar

Descubiertos por primera vez en reticulocitos de mamífero en maduración, [1]​ se ha demostrado que los exosomas participan en la eliminación selectiva de muchas proteínas de membrana plasmática,[9]​ mientras que el reticulocito se convierte en un glóbulo rojo maduro. En el reticulocito, como en la mayoría de las células de mamíferos, algunas porciones de la membrana plasmática se internalizan regularmente como endosomas, con el 50-180% de la membrana plasmática reciclándose cada hora. [10]
En 1946 Chargaff y West encontraron, después de la centrifugación a alta velocidad del plasma humano, una fracción sedimentada cuya eliminación inhibía la coagulación del plasma.
En 1967 esa fracción sedimentada, fue referida como "polvo de plaquetas" por Wolf.[2]
En 2006 se descubrió en la Universidad de Gotemburgo el cargamento de ARN mensajero y Micro ARN dentro de los exosomas. [11]

CaracterísticasEditar

El tamaño de los exosomas viene limitado por el de su cuerpo multi-vesicular (MVB) progenitor, los exosomas normalmente son más pequeños que la mayoría de las demás vesículas extracelulares: de unos 30-120 nm de diámetro; alrededor del mismo tamaño que muchas lipoproteínas.[4]
Los exosomas cargan las moléculas (marcadores) de sus células de origen y tienen funciones especializadas en procesos fisiológicos, que van desde la coagulación y la señalización intercelular, hasta la gestión de residuos celulares.[4]​ Por todo esto, hay un interés creciente en las posibles aplicaciones clínicas como biomarcadores.[12]​ Comparados con las vesículas extracelulares en general, no está claro si los exosomas tienen características o funciones únicas o que puedan ser distinguidos efectivamente de otras vesículas.[1]

Biogénesis del exosomaEditar

 
Biogénesis de los exosomas.

Existen compartimentos dentro del citoplasma que funcionan como transportadores de material en las células delimitados por una membrana llamados endosomas. Cuando se produce la endocitosis, el material "ingerido" es englobado en una depresión llamada vesícula endocítica y se fusionará luego con el "endosoma temprano". El endosoma temprano recibe luego parte de las membranas que se internalizan como vesículas más pequeñas y se transforma en un "endosoma tardío" o multivesicular.
El endosoma tardío o cuerpo multivesicular (MVB), está definido por su apariencia con muchas pequeñas "vesículas endosómicas intraluminales" (ILV en inglés) que se invaginan en su lumen.
Las ILV se convierten en exosomas cuando el MVB se fusiona con la membrana celular, liberando así las vesículas ILV al espacio extracelular. [13]

Funciones del exosomaEditar

 
Exosomas de cardiomiocitos humanos (flechas blancas), en tráfico dentro de células endoteliales adyacentes en rojo.

Los exosomas se reconocen como reguladores clave de la comunicación intercelular y participan en procesos como la inflamación, las respuestas inmunitarias, la coagulación, la tumorigénesis y las interacciones huésped-microbio.[14]
Los exosomas contienen varios constituyentes moleculares de su célula de origen, incluyendo proteínas celulares, proteínas de señalización y péptidos, microARN, ARN mensajero y lípidos. [15]
Aunque la composición de las proteínas exosómicas varía con la célula y el tejido de origen, la mayoría de los exosomas contienen un conjunto común y evolutivamente conservado de proteínas. El contenido en proteínas de un solo exosoma, asumiendo ciertos tamaños y configuración de proteína, además de ciertos parámetros de empaquetamiento, puede ser de unas 20 000 moléculas.[16]

El cargamento de ARNm y mi-ARN en los exosomas, descubierto en la Universidad de Gotemburgo, describió sus diferencias en los contenidos exosómicos y celulares, además de la funcionalidad del cargamento de ARNm exosómico.[11]​ También se ha visto que los exosomas contienen ADN bicatenario.[17]

 
Exosomas pequeños de Timocitos humanos en cultivo.

Los exosomas pueden transferir moléculas de una célula a otra a través del tráfico de vesículas, influyendo así en el sistema inmune, como por ejemplo en células dentríticas y linfocitos B, y podrían tener un papel funcional en la mediación de respuestas del sistema inmunitario adquirido a patógenos y tumores.[18][19]​ Por eso, los científicos que investigan el papel de los exosomas en la señalización intercelular, especulan con que la liberación de sus cargamentos de moléculas de ARN, pueda explicar algunos efectos biológicos. Por ejemplo, se ha llegado a sugerir que el ARNm en los exosomas afecta a la producción de proteínas en la célula receptora.[20][21][22]​ Sin embargo, otro estudio sugiere que el mi-ARN en los exosomas secretados por células madre mesenquimales (MSC en inglés) es predominantemente pre-mi-ARN (y no mi-ARN maduro).[22]

Exosomas en el cáncerEditar

Los exosomas derivados de tumores, participan en la formación y progresión de diferentes procesos en el cáncer, incluida la remodelación de microambientes de tumores, la angiogénesis, la invasión, la metástasis y la resistencia a fármacos.[7]
De acuerdo con el origen de las vesículas, una serie de sus proteínas constituyentes, están bien establecidas como marcadores, entre estos están las tetraspaninas. Las tetraspaninas están caracterizadas por cuatro hélices que abarcan la membrana, incluyen a la CD63. La proteína CD63 se localiza predominantemente en las vesículas intraluminales (ILV) de los endosomas tardíos y en los cuerpos multivesiculares (MVB) y, por lo tanto, se encuentra "enriquecida" en los exosomas.[23]​ La tetraspanina CD63 presente en los exosomas de células cancerosas, podría ser un marcador pronóstico para pacientes con cáncer. [24]

Véase ademásEditar

ReferenciasEditar

  1. a b c Théry C, Witwer KW, Aikawa E, Alcaraz MJ, Anderson JD, Andriantsitohaina R, et al. (2018). "Minimal information for studies of extracellular vesicles 2018 (MISEV2018): a position statement of the International Society for Extracellular Vesicles and update of the MISEV2014 guidelines". Journal of Extracellular Vesicles. 7 (1): 1535750. doi:10.1080/20013078.2018.1535750. PMC 6322352. PMID 30637094.
  2. a b Yáñez-Mó M, Siljander PR, Andreu Z, Zavec AB, Borràs FE, Buzas EI, Buzas K, et al. (2015). "Biological properties of extracellular vesicles and their physiological functions". Journal of Extracellular Vesicles. 4: 27066. doi:10.3402/jev.v4.27066. PMC 4433489. PMID 25979354.
  3. van Niel G, D'Angelo G, Raposo G (April 2018). "Shedding light on the cell biology of extracellular vesicles". Nature Reviews. Molecular Cell Biology. 19 (4): 213–228. doi:10.1038/nrm.2017.125. PMID 29339798.
  4. a b c van der Pol E, Böing AN, Harrison P, Sturk A, Nieuwland R (July 2012). "Classification, functions, and clinical relevance of extracellular vesicles". Pharmacological Reviews. 64 (3): 676–705. doi:10.1124/pr.112.005983. PMID 22722893.
  5. Keller S, Sanderson MP, Stoeck A, Altevogt P (November 2006). "Exosomes: from biogenesis and secretion to biological function". Immunology Letters. 107 (2): 102–8. doi:10.1016/j.imlet.2006.09.005. PMID 17067686.
  6. Spaull R, McPherson B, Gialeli A, Clayton A, Uney J, Heep A, Cordero-Llana Ó (April 2019). "Exosomes populate the cerebrospinal fluid of preterm infants with post-haemorrhagic hydrocephalus". International Journal of Developmental Neuroscience. 73: 59–65. doi:10.1016/j.ijdevneu.2019.01.004. PMID 30639393.
  7. a b Mashouri L., Yousefi H., Aref A.R., Ahadi A-M., Molaei F., Alahari S.K. (2019). «Exosomes: composition, biogenesis, and mechanisms in cancer metastasis and drug resistance». Mol Cancer. (Revisión) 18 (75). doi:10.1186/s12943-019-0991-5. Consultado el 23 de junio de 2019. 
  8. Li X., Corbett A.L., Taatizadeh E., Tasnim N., Little J.P., Garnis C., Daugaard M., Guns E., Hoorfar M., Li I.T.S. (2019). «Challenges and opportunities in exosome research—Perspectives from biology, engineering, and cancer therapy». APL Bioeng. (Revisión) 3 (1): 011503. doi:10.1063/1.5087122. Consultado el 23 de junio de 2019. 
  9. van Niel G Porto-Carreiro I, Simoes S, Raposo G (July 2006). "Exosomes: a common pathway for a specialized function". Journal of Biochemistry. 140 (1): 13–21. doi:10.1093/jb/mvj128. PMID 16877764.
  10. Huotari J, Helenius A (August 2011). "Endosome maturation". The EMBO Journal. 30 (17): 3481–500. doi:10.1038/emboj.2011.286. PMC 3181477. PMID 21878991.
  11. a b Valadi H, Ekström K, Bossios A, Sjöstrand M, Lee JJ, Lötvall JO (June 2007). "Exosome-mediated transfer of mRNAs and microRNAs is a novel mechanism of genetic exchange between cells". Nature Cell Biology. 9 (6): 654–9. doi:10.1038/ncb1596. PMID 17486113.
  12. Dhondt B, Van Deun J, Vermaerke S, de Marco A, Lumen N, De Wever O, Hendrix A (June 2018). "Urinary extracellular vesicle biomarkers in urological cancers: From discovery towards clinical implementation". The International Journal of Biochemistry & Cell Biology. 99: 236–256. doi:10.1016/j.biocel.2018.04.009. PMID 29654900.
  13. Gruenberg J, van der Goot FG (July 2006). "Mechanisms of pathogen entry through the endosomal compartments". Nature Reviews. Molecular Cell Biology. 7 (7): 495–504. doi:10.1038/nrm1959. PMID 16773132.
  14. Poon I.KH., Parkes M.AF., Jiang L., Atkin-Smith G.K., Tixeira R., Gregory C.D., Ozkocak D.C., Rutter S.F., Caruso S., Santavanond J.P., Paone S., Shi B., Hodge A.L., Hulett M.D., Chow J.DY., Phan T.K., Baxter A.A. (2019). «Moving beyond size and phosphatidylserine exposure: evidence for a diversity of apoptotic cell-derived extracellular vesicles in vitro». J Vesículas Extracell. 8 (1): 1608786. doi:10.1080/20013078.2019.1608786. 
  15. Zeh N, Schneider H, Mathias S, Raab N, Kleemann M, Schmidt-Hertel S (2019). «Human CAP cells represent a novel source for functional, miRNA-loaded exosome production». PLoS ONE 14 (8): e0221679. Consultado el 26 de junio de 2019. 
  16. Maguire, Greg (2016) Exosomes: smart nanospheres for drug delivery naturally produced by stem cells. In: Fabrication and Self Assembly of Nanobiomaterials. Elsevier pp. 179-209.
  17. Thakur BK, Zhang H, Becker A, Matei I, Huang Y, Costa-Silva B, Zheng Y, Hoshino A, Brazier H, Xiang J, Williams C, Rodriguez-Barrueco R, Silva JM, Zhang W, Hearn S, Elemento O, Paknejad N, Manova-Todorova K, Welte K, Bromberg J, Peinado H, Lyden D (June 2014). "Double-stranded DNA in exosomes: a novel biomarker in cancer detection". Cell Research. 24 (6): 766–9. doi:10.1038/cr.2014.44. PMC 4042169. PMID 24710597.
  18. Li XB, Zhang ZR, Schluesener HJ, Xu SQ (2006). "Role of exosomes in immune regulation". Journal of Cellular and Molecular Medicine. 10 (2): 364–75. doi:10.1111/j.1582-4934.2006.tb00405.x. PMC 3933127. PMID 16796805.
  19. Hough KP, Chanda D, Duncan SR, Thannickal VJ, Deshane JS (April 2017). "Exosomes in immunoregulation of chronic lung diseases". Allergy. 72 (4): 534–544. doi:10.1111/all.13086. PMC 5462600. PMID 27859351.
  20. Valadi H, Ekström K, Bossios A, Sjöstrand M, Lee JJ, Lötvall JO (June 2007). "Exosome-mediated transfer of mRNAs and microRNAs is a novel mechanism of genetic exchange between cells". Nature Cell Biology. 9 (6): 654–9. doi:10.1038/ncb1596. PMID 17486113.
  21. Balaj L, Lessard R, Dai L, Cho YJ, Pomeroy SL, Breakefield XO, Skog J (February 2011). "Tumour microvesicles contain retrotransposon elements and amplified oncogene sequences". Nature Communications. 2 (2): 180. Bibcode:2011NatCo...2E.180B. doi:10.1038/ncomms1180. PMC 3040683. PMID 21285958.
  22. a b Oushy S, Hellwinkel JE, Wang M, Nguyen GJ, Gunaydin D, Harland TA, Anchordoquy TJ, Graner MW (2018). «Glioblastoma multiforme-derived extracellular vesicles drive normal astrocytes towards a tumour-enhancing phenotype». Philosophical Transactions of the Royal Society of London. Series B, Biological Sciences. 373 (1737): 20160477. PMC 5717433. PMID 9158308. doi:10.1098/rstb.2016.0477. 
  23. Cashikar AG, Hanson PI (2019). A cell-based assay for CD63-containing extracellular vesicles. 14 (7). p. e0220007. Consultado el 2 de agosto de 2019. 
  24. Miki Y., Yashiro M., Okuno T., Kuroda K., Togano S., Hirakawa K., Ohira M. (2019). Clinico-pathological significance of exosome marker CD63 expression on cancer cells and stromal cells in gastric cancer. 13 (9). p. e0202956. Consultado el 2 de agosto de 2019. 

Enlaces externosEditar