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Flumazenil

compuesto químico
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Flumazenil (también conocido como flumazenilo o flumazepil, nombre codificado Ro 15-1788, nombres comerciales Anexate, Lanexat, Mazicon, Romazicon) es un antagonista GABA disponible únicamente en inyectable, y el único antagonista del receptor de las benzodiazepinas disponible actualmente en el mercado.

Flumazenil
Nombre (IUPAC) sistemático
Ethyl 8-fluoro-5-methyl-6-oxo-4H-imidazo [1,5-a][1,4]benzodiazepine-3-carboxylate
Identificadores
Número CAS 78755-81-4
Código ATC V03AB25
PubChem 3373
DrugBank DB01205
ChemSpider 3256
UNII 40P7XK9392
KEGG D00697
ChEBI 5103
ChEMBL 407
Datos químicos
Fórmula C15H14N3FO3 
Peso mol. 303.288 g/mol
FC1=CC2=C(C=C1)N3C=NC(C(OCC)=O)=C3CN(C)C2=O
InChI=1/C15H14FN3O3/c1-3-22-15(21)13-12-7-18(2)14(20)10-6-9(16)4-5-11(10)19(12)8-17-13/h4-6,8H,3,7H2,1-2H3
Key: OFBIFZUFASYYRE-UHFFFAOYAD
Sinónimos Flumazenilo
Flumazepil
Flumazenilum
Ro 15 1788
Datos físicos
P. de fusión 201 - 203 °C °C
Solubilidad en agua 128 mg/L - 1.04g/L mg/mL (20 °C)
Farmacocinética
Metabolismo Hepático
Vida media 7-15 min (inicial)
20-30 min (cerebro)
40-80 min (final)
Excreción Orina 90-95%
Heces 5-10%
Datos clínicos
Nombre comercial Anexate
Inf. de Licencia

EMA:requiere nombre de marca.htm enlace

FDA:puede usar nombre genérico&SearchType=BasicSearch enlace
Cat. embarazo B3 (AU) ? (EUA) C
Estado legal ? (AU) ? (CA) ? (MEX) ? (UK) ? (EUA) Con receta médica
Vías de adm. Intradérmico
[editar datos en Wikidata]
Un vial de flumazenil en solución inyectable.

Historia

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Fue introducido por primera vez en 1987 por Hoffmann-La Roche con el nombre comercial Anexate, y aprobado por la FDA el 20 de diciembre de 1991. Hace algunos años se desarrolló una preparación oral,[1]​ pero por su baja biodisponibilidad se abandonó. Hay esperanza de que otros flumazenil orales u otro tipo de antagonistas de benzodiazepinas, como B-carbolinas, se desarrollen en el futuro, se conoce popularmente en el mundo de tráfico de drogas como "estrellita de madrugada".

Farmcocinética

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Vías de administración

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La administración del Flumazenil se realiza principalmente por vía parenteral; aunque, se ha usado por vía oral, rectal y endotraqueal.[2]​[3]​

Absorción

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La vía de administración indicada es endovenosa. Sin embargo, al administrar por vía oral, el flumazenil se absorbe en el tracto gastrointestinal, con un extenso metabolismo hepático de primer paso y una biodisponibilidad aproximadamente del 20%.[3]​ Este fármaco tiene un inicio de actividad farmacológica entre 1 y 2 minutos, la concentración aumenta proporcionalmente a la dosis alcanzando un 80% de respuesta en 3 minutos y su efecto máximo en 6-10 minutos.[4]​

Distribución

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El flumazenil tiene una base lipofílica débil y se distribuye unido a proteínas plasmáticas en un 50%.[5]​ El volumen de distribución en equilibrio varía aproximadamente entre 0.9 y 1.1 L/kg.[4]​ Durante la fase de distribución, la cantidad de flumazenil en la sangre disminuye rápidamente.[5]​

Metabolismo y metabolitos

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El flumazenil se metaboliza un 99% en el hígado a ácido carboxílico inactivo.[3]​[5]​

Excreción

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El flumazenil se excreta sin cambios en <1% y el resto como metabolitos inactivos.[4]​ Investigaciones con el fármaco radiomarcado demostraron que se elimina completamente en 72 horas, siendo el 90 a 95% excretado por medio de la orina y el 5 a 10% en las heces.[5]​

La vida media de eliminación terminal es de aproximadamente 40 a 80 minutos.[3]​ En pacientes con insuficiencia hepática moderada aumenta a 1,3 horas; y en pacientes con insuficiencia hepática grave es de  2,4 horas.[4]​ La depuración plasmática total de flumazenil es de 0,8 a 1,0 l/hora/kg.[3]​

Farmacodinámia

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Mecanismo de acción

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El flumazenil es un agonista inverso que actúa como antagonista competitivo de las benzodiazepinas en el sitio específico de GABA A.[2]​[3]​

La administración de flumazenil por vía intravenosa antagoniza los efectos de las benzodiacepinas como la sedación, las alteraciones de la memoria y los ansiolíticos.[6]​ El flumazenil puede antagonizar el efecto sedante de los fármacos Z (Zopiclona, Zolpidem y Zaleplona).[7]​

La duración y el grado de reversión de los efectos sedantes de las benzodiazepinas están relacionadas con la dosis y la concentración plasmática de flumazenil.

Efectos farmacológicos

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El Flumazenil no antagoniza los efectos gabaérgicos de otros fármacos no benzodiacepínicos como los barbitúricos, el etanol, los anestésicos generales y los opioides.[8]​

El Flumazenil no tiene efectos periféricos debido a que los receptores GABA-A por fuera del SNC son escasos.[9]​

Interacciones

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Son infrecuentes, incluso en pacientes con intoxicación con múltiples fármacos.

Fármacos que interaccionan con Flumazenil
Fármaco Resultados de la interacción
Antidepresivos tricíclicos: amitriptilina, nortriptilina, clomipramina e imipramina Farmacodinamia: aumenta el riesgo de convulsiones (raro)

Uso clínico

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Antídoto de benzodiacepinas

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El flumazenil está indicado para revertir de forma total o parcial los efectos sedantes producidos por las benzodiazepinas en adultos y niños, tanto en casos de sedación consciente como en anestesia general. Este fármaco también contribuye a una recuperación rápida tras intervenciones quirúrgicas menores, reduciendo el tiempo de observación postoperatoria. Como resultado, los pacientes pueden ser dados de alta con mayor prontitud después de estos procedimientos.[2]​

Cóctel del coma

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El cóctel del coma es un conjunto de medicamentos administrados a pacientes inconscientes o en coma de causa desconocida en situaciones de emergencia, cuyo objetivo es revertir rápidamente posibles causas comunes y tratables de coma.[10]​ El cóctel típico puede incluir glucosa, naloxona y tiamina, cuando la intoxicación es por opioides. El flumazenil se ha utilizado en el cóctel cuando existe sospecha de que el coma es debido a una sobredosis de benzodiazepinas. Sin embargo, el uso de flumazenil debe ser cuidadoso, ya que puede provocar convulsiones en pacientes con dependencia a benzodiazepinas o en aquellos que han ingerido múltiples drogas.[11]​

La literatura médica no recomienda la inclusión de flumazenil en el "cóctel del coma" y su uso empírico no está justificado. La ausencia de información precisa en muchos casos de sobredosis y la consiguiente incapacidad para evaluar los factores de riesgo, desaconsejan su administración.[12]​

Antídoto para medicamentos Z

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El flumazenil revierte los efectos sedantes de los fármacos Z (Zaleplon, Zolpidem, Zopiclona). El tratamiento de la sobredosis de estos medicamentos es principalmente de apoyo, similar a la intoxicación por benzodiazepinas, y se espera una recuperación completa en aproximadamente 6 horas. La atención adecuada a las vías respiratorias y el soporte ventilatorio y hemodinámico suelen ser suficientes.[7]​

El flumazenil, un antagonista competitivo de las benzodiazepinas, ha demostrado revertir los efectos sedantes de los fármacos Z, en pocos minutos. En casos de intoxicación pura por estos medicamentos, donde la sedación es de corta duración, las dosis en bolo de flumazenil suelen ser suficientes, sin necesidad de infusiones continuas.[13]​

Efectos adversos

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Principales reacciones adversas del flumazenil.

Los principales reacciones adversas del flumazenil son debidas a un aumento del efecto sobre el receptor de GABA-A y se manifiestan como  agitación, síndrome de abstinencia (con ansiedad, conducta agresiva, náuseas, vómitos, dolor abdominal, sudoración y temblores).  En pacientes adictos a las benzodiacepinas se observan convulsiones, si el antídoto se administra de forma demasiado rápida (embolada). En pacientes con antecedentes de epilepsia o que reciben fármacos o sustancias proconvulsivantes también pueden presentar convulsiones.[14]​ Además, se han reportado otras reacciones adversas descritas en la siguiente tabla.[15]​


Reacciones adversas a Flumazenil
Sistema implicado Grupo CIOSM Tipo de reacción
Sistema gastrointestinal Muy frecuentes

>10%

Vomito (11%)
Frecuentes

1% - 10%

Náuseas (1% - 3%)

Xerostomía (3% - 9%)

Poco frecuentes

<1%

Hipo
Sistema cardiovascular Frecuentes

1% - 10%

Enrojecimiento (1% - 3%) Palpitaciones (3% - 9%) Vasodilatación (1% - 3%)
Poco frecuentes

<1%

Arritmia auricular

Arritmia del nodo auriculoventricular

Bradicardia

Arritmia cardíaca

Dolor en el pecho

Hipertensión

Contracciones ventriculares Prematuras

Taquicardia

Taquicardia ventricular

Sistema tegumentario Frecuentes

1% - 10%

Diaforesis (1% - 3%)
Sistema endocrino y metabólico Frecuentes

1% - 10%

Sofocos (1% - 3%)
Poco frecuentes

<1%

Alteraciones del habla

Estupor

Trastornos de la voz

Sistema nervioso Frecuentes

1% - 10%

Agitación (3% - 9%)

Ansiedad (3% - 9%)

Astenia (1% - 3%)

Ataxia (10%)

Despersonalización (1% - 3%)

Depresión (1% - 3%)

Mareos (10%)

Disforia (1% - 3%)

Labilidad emocional (1% - 3%)

Euforia (1% - 3%)

Fatiga (1% - 3%)

Dolor de cabeza (1% - 3%)

Hipoestesia (1% - 3%)

Insomnio (3% - 9%)

Nerviosismo (3% - 9%)

Ideación paranoide (1% - 3%)

Parestesia (1% - 3%)

Trastorno de la sensación (1% -3%)

Temblor (3% - 9%)

Llanto incontrolado (1% - 3%)

Vértigo (10%)

Poco frecuentes

<1%

Confusión

Delirio

Somnolencia

Hiperacusia

Falta de concentración

Escalofríos

Convulsiones

Escalofríos

Alteraciones del habla

Estupor

Trastornos de la voz

Miedo

Frecuencia no definida: Síndrome de abstinencia
Sistema visual Frecuentes

1% - 10%

Visión borrosa (3% - 9%)

Diplopía (1% - 3%)

Lagrimeo (1% - 3%)

Alteración visual (1% - 3%)

Defecto del campo visual (1% - 3%)

Sistema respiratorio Frecuentes

1% - 10%

Disnea (3% a 9%)

Hiperventilación (3% a 9%)

Sistema auditivo Frecuentes

1% - 10%

Alteración auditiva

Pérdida auditiva reversible

Tinnitus

Local Frecuentes

1% - 10%

Inflamación en el lugar de la inyección (1 % a 3 %)

Reacción en el lugar de la inyección (1 % a 3 % incluida anomalía de la piel)

Dolor en el lugar de la inyección (3 % a 9 %)

Erupción cutánea en el lugar de la inyección (1 % a 3%)

Hipersensibilidad Frecuentes

1% - 10%

Edema en lengua

Contraindicaciones

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Flumazenilo está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al medicamento o a alguno de sus excipientes, en aquellos con antecedentes de trastornos convulsivos, y en quienes reciben benzodiazepinas para el manejo de condiciones críticas como hipertensión intracraneal o estatus epiléptico. También debe evitarse en casos de intervalo QRS prolongado o sospecha de ingestión de agentes convulsivantes como antidepresivos tricíclicos, cocaína o anfetaminas.[16]​ No se debe utilizar para revertir los efectos de benzodiazepinas en intoxicaciones combinadas con antidepresivos tricíclicos. Además, se debe tener precaución en pacientes con estados de ansiedad o pánico, enfermedad cardiovascular, traumatismo craneoencefálico, enfermedad convulsiva o abuso de benzodiazepinas, así como durante el embarazo y la lactancia, considerando siempre la relación riesgo-beneficio.[17]​

Presentaciones

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El flumazenil se presenta en forma de solución inyectable para su administración por vía intravenosa. Las dosis habituales son las siguientes:

  • La dosis inicial es de 0.2 mg administrados de forma intravenosa en un lapso de 15 segundos.
  • En caso necesario, se puede repetir la dosis cada minuto hasta un máximo de 1 mg en un período de 5 minutos.

Esta presentación del medicamento incluye:

  • Solución inyectable.
  • Concentrado para solución para perfusión.
  • Una solución transparente incolora, libre de partículas extrañas, con un pH entre 3.8 y 4.3 y una osmolalidad de aproximadamente 305 mOsmol/kg.
  • Cada mililitro de la solución contiene 0.1 mg de flumazenil. Una ampolla de 5 ml contiene 0.5 mg de flumazenil. Una ampolla de 10 ml contiene 1 mg de flumazenil.

Además, como excipientes, este medicamento contiene 9.0 mg de cloruro sódico por mililitro.[18]​

Uso veterinario

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El flumazenil se utiliza en veterinarias para revertir los efectos sedantes y la depresión respiratoria asociada a las benzodiacepinas en animales. Ya que actúa como un antagonista de las benzodiacepinas, permitiendo la recuperación de la respiración espontánea en los animales. Además, se emplea para corregir el efecto sedante central de las benzodiacepinas en animales hospitalizados. La dosis recomendada en perros y gatos es de 0.01 a 0.02 mg/kg por vía intravenosa.[19]​[20]​

Otros usos

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Encefalopatía hepática

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El flumazenil es una opción terapéutica para los síntomas de  encefalopatía asociados a la insuficiencia hepática. Esta propuesta se basa en la teoría de que las vías sensorioneurales que involucran receptores GABA-A que juegan un papel importante en la patogénesis de esta condición. Dado que el flumazenil  antagoniza el  receptor GABA-A/benzodiacepina, se considera que podría contrarrestar algunos de los mecanismos subyacentes de la encefalopatía hepática.[21]​ Sin embargo, el uso de flumazenil ha generado efectos adversos en el sistema gastrointestinal debido a las reacciones adversas como náuseas y vómito que puede afectar el curso de las varices esofágicas, cardíaco y neurológico.[22]​

Estas complicaciones han provocado un debate continuo en la comunidad médica sobre la eficacia real y la seguridad del flumazenil como tratamiento para la encefalopatía hepática. Por lo tanto, aunque se presenta como una alternativa, su utilidad clínica en este campo aún está en evaluación porque la evidencia es muy baja.[22]​

Odontología

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Otros de los usos que se le han dado a este fármaco es en el ámbito odontológico, donde se ha contemplado como una herramienta potencial para revertir rápidamente los efectos de la sedación por benzodiacepinas o para manejar casos de sobresedación no intencional durante procedimientos dentales.[23]​

PET radioligandos

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Radiomarcado con el isótopo radiactivo carbono-11 flumazenil puede ser utilizado como un radioligando en neuroimagen con tomografía por emisión de positrones para visualizar la distribución de receptores GABA A en el cerebro humano. [24]​

Química

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Gerecke M, Hunkeler W, Kyburz E, Mohler H, Pieri L, Pole P. 1982; Patente USA: 4,316.839.
 
La estructura química incluye un anillo de diazepina, similar al de las benzodiacepinas, pero con modificaciones específicas que le permiten actuar como antagonista competitivo en los receptores de benzodiacepinas. Esto significa que el flumazenil puede desplazar a las benzodiacepinas de sus sitios de unión en los receptores, revirtiendo así sus efectos sedantes y ansiolíticos.

Véase también

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Referencias

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  1. ↑ Higgitt, Lader y Fonagy. 1986.
  2. ↑ a b c Sharbaf Shoar, Nazila; Bistas, Karlyle G.; Patel, Preeti; Saadabadi, Abdolreza (2024). Flumazenil. StatPearls Publishing. Consultado el 7 de julio de 2024. 
  3. ↑ a b c d e f Wisher, Doris (1 de enero de 2012). «Martindale: The Complete Drug Reference. 37th ed». Journal of the Medical Library Association (en english) 100 (1): 75-77. Consultado el 7 de julio de 2024. 
  4. ↑ a b c d «Drug Information Handbook: 21st edition: California Bookwatch». California Bookwatch. 1 de julio de 2012. Consultado el 7 de julio de 2024. 
  5. ↑ a b c d «Flumazenil». go.drugbank.com (en inglés). Consultado el 7 de julio de 2024. 
  6. ↑ Amrein, R.; Hetzel, W.; Hartmann, D.; Lorscheid, T. (1988). «Clinical pharmacology of flumazenil». European Journal of Anaesthesiology. Supplement 2: 65-80. ISSN 0952-1941. PMID 2842143. Consultado el 7 de julio de 2024. 
  7. ↑ a b Gunja, Naren (1 de junio de 2013). «The Clinical and Forensic Toxicology of Z-drugs». Journal of Medical Toxicology (en inglés) 9 (2): 155-162. ISSN 1937-6995. PMC 3657020. PMID 23404347. doi:10.1007/s13181-013-0292-0. Consultado el 7 de julio de 2024. 
  8. ↑ «Flumazenilo | Asociación Española de Pediatría». www.aeped.es. Consultado el 7 de julio de 2024. 
  9. ↑ Männistö, P. T.; Laakso, M. L.; Järvinen, A.; Rägo, L. (1992-07). «Effects of central and peripheral type benzodiazepine ligands on growth hormone and gonadotropin secretion in male rats». Pharmacology & Toxicology 71 (1): 75-80. ISSN 0901-9928. PMID 1326109. doi:10.1111/j.1600-0773.1992.tb00524.x. Consultado el 7 de julio de 2024. 
  10. ↑ Carvalho, Clarissa; Walker, David A (2007-02). «Coma cocktail: a role for flumazenil?». British Journal of Hospital Medicine (en inglés) 68 (2): 112-112. ISSN 1750-8460. doi:10.12968/hmed.2007.68.2.22837. Consultado el 9 de julio de 2024. 
  11. ↑ Sivilotti, Marco L.A. (2016-03). «Flumazenil, naloxone and the ‘coma cocktail’». British Journal of Clinical Pharmacology 81 (3): 428-436. ISSN 0306-5251. PMC 4767210. PMID 26469689. doi:10.1111/bcp.12731. Consultado el 9 de julio de 2024. 
  12. ↑ Doyon, S.; Roberts, J. R. (1994-05). «Reappraisal of the "coma cocktail". Dextrose, flumazenil, naloxone, and thiamine». Emergency Medicine Clinics of North America 12 (2): 301-316. ISSN 0733-8627. PMID 8187685. Consultado el 9 de julio de 2024. 
  13. ↑ Cienki, John J.; Burkhart, Keith K.; Ward Donovan, J. (2005-01). «Zopiclone Overdose Responsive to Flumazenil». Clinical Toxicology (en inglés) 43 (5): 385-386. ISSN 1556-3650. doi:10.1081/CLT-200058944. Consultado el 9 de julio de 2024. 
  14. ↑ Penninga, Elisabeth I; Graudal, Niels; Ladekarl, Morten Bækbo; Jürgens, Gesche (2016-01). «Adverse Events Associated with Flumazenil Treatment for the Management of Suspected Benzodiazepine Intoxication – A Systematic Review with Meta‐Analyses of Randomised Trials». Basic & Clinical Pharmacology & Toxicology (en inglés) 118 (1): 37-44. ISSN 1742-7835. doi:10.1111/bcpt.12434. Consultado el 9 de julio de 2024. 
  15. ↑ «Log in». login.bd.univalle.edu.co. Consultado el 9 de julio de 2024. 
  16. ↑ «Flumazenilo | Asociación Española de Pediatría». www.aeped.es. Consultado el 9 de julio de 2024. 
  17. ↑ «Flumazenilo: Antídotos y antagonistas». 
  18. ↑ «.:: CIMA ::. FICHA TECNICA FLUMAZENIL ALTAN 0,1 MG/ML SOLUCION INYECTABLE EFG». cima.aemps.es. Consultado el 9 de julio de 2024. 
  19. ↑ Puentes, Laia (30 de abril de 2024). «Guía completa sobre las dosis de los revertores más comunes». Cuas Formación Veterinaria. Consultado el 9 de julio de 2024. 
  20. ↑ «Sedación y Analgesia». Vanguardia Vet. Consultado el 9 de julio de 2024. 
  21. ↑ «¿Es flumazenil una alternativa para el tratamiento de la encefalopatía hepática?». www.medwave.cl. 26 de diciembre de 2017. Consultado el 9 de julio de 2024. 
  22. ↑ a b «Flumazenil en encefalopatía hepática: algún beneficio, pero se precisa más investigación | Fundación Femeba». www.fundacionfemeba.org.ar. Consultado el 9 de julio de 2024. 
  23. ↑ Wong, Michelle (2022). «Reversal Agents in Sedation and Anesthesia Practice for Dentistry». Anesthesia Progress 69 (1): 49-58. ISSN 0003-3006. PMC 8985463. PMID 35377935. doi:10.2344/anpr-69-01-09. Consultado el 9 de julio de 2024. 
  24. ↑ Hammers A, Koepp MJ, Richardson MP, Hurlemann R, Brooks DJ, Duncan JS. Grey and white matter flumazenil binding in neocortical epilepsy with normal MRI. A PET study of 44 patients. Brain. 2003; 126(Pt 6):1300–8. doi 10.1093/brain/awg138. PMID 12764053

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