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Menina

proteína encontrada en Homo sapiens

La menina (del inglés: MEN, multiple endocrine neoplasia) es una proteína que en los seres humanos está codificada por el gen MEN1 .[1]​ La menina es un supuesto supresor de tumores asociado con la neoplasia endocrina múltiple tipo 1.[2]​

Menina
Identificadores
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Los estudios in vitro han demostrado que la menina se localiza en el núcleo, posee dos señales funcionales de localización nuclear e inhibe la activación transcripcional por JunD. Sin embargo, se desconoce la función de esta proteína. Se han detectado dos mensajes en transferencias Northern, pero el mensaje más grande no se ha caracterizado. Se han identificado dos variantes de la transcripción más corta donde el empalme alternativo afecta a la secuencia codificante. También se han identificado cinco variantes en las que tiene lugar un empalme alternativo en el 5 'UTR.[1]​

Historia editar

En 1988, investigadores del Hospital Universitario de Uppsala y el Instituto Karolinska de Estocolmo mapearon el gen MEN1 en el brazo largo del cromosoma 11.[3]​ El gen fue finalmente clonado en 1997[4]​

Genómica editar

El gen se encuentra en el brazo largo del cromosoma 11 (11q13) entre los pares de bases 64,570,985 y 64,578,765. Tiene 10 exones y puede codificar para diversas variantes proteicas que poseen una longitud de entre 555 a 657 aminoácidos.

Hasta 2010 se informó más de 1300 mutaciones. Se predice que la mayoría (> 70%) de estos conducen a formas truncadas dispersas por todo el gen.[2]​

Implicaciones clínicas editar

El fenotipo MEN1 se hereda mediante un patrón autosómico dominante y se asocia con neoplasias de la glándula pituitaria, la glándula paratiroidea y el páncreas (las 3 "P"). Si bien estas neoplasias suelen ser benignas (a diferencia de los tumores que se presentan en MEN2A), son adenomas y, por lo tanto, producen alteraciones endocrinas. Las presentaciones pancreáticas del fenotipo MEN1 pueden manifestarse como síndrome de Zollinger-Ellison .

Los tumores hipofisarios MEN1 son adenomas de células de la hipófisis anterior, típicamente prolactinomas o adenomas secretores de hormona del crecimiento. Los tumores pancreáticos afectan a las células de los islotes, dando lugar a gastrinomas o insulinomas. En casos raros, también se observan tumores de la corteza suprarrenal.

Papel en el cáncer editar

La mayoría de las mutaciones somáticas o de la línea germinal en el gen MEN1 predicen el truncamiento o la ausencia de menina codificada, lo que da como resultado la incapacidad de MEN1 para actuar como un gen supresor tumoral.[5]​ Tales mutaciones en MEN1 se han asociado con la unión defectuosa de la menina codificada a proteínas implicadas en mecanismos genéticos y epigenéticos.[6]​ La menina es una proteína de 621 aminoácidos asociada con los insulinomas[7]​ que actúa como un adaptador al mismo tiempo que interactúa con proteínas asociadas involucradas en actividades celulares vitales como la regulación trascripcional, la división celular, la proliferación celular y la estabilidad del genoma. Los insulinomas son tumores neuroendocrinos del páncreas con una incidencia de 0,4 %  que generalmente son tumores solitarios benignos pero 5-12 % de los casos tienen metástasis a distancia en el momento del diagnóstico.[8]​ Estos MEN-1 familiares y tumores esporádicos pueden surgir debido a la pérdida de heterocigosidad o de la región cromosómica 11q13 donde se encuentra MEN1, o debido a la presencia de mutaciones en el gen.[9]​[10]​

Las mutaciones de MEN1 comprenden en su mayoría deleciones o inserciones con desplazamiento del marco de lectura, seguidas de mutaciones sin sentido, sin sentido, del sitio de empalme y deleciones de genes parciales o completas que dan como resultado la enfermedad.[11]​ Las mutaciones de cambio de marco y sin sentido dan como resultado una proteína menina supuestamente inactiva y truncada, mientras que las mutaciones en el sitio de empalme dan como resultado un ARNm empalmado incorrectamente. Las mutaciones sin sentido de MEN1 son especialmente importantes ya que dan como resultado un cambio en los aminoácidos cruciales necesarios para unirse e interactuar con otras proteínas y moléculas. Como la menina se encuentra predominantemente en el núcleo,[12]​ estas mutaciones pueden afectar la estabilidad de la célula y pueden afectar aún más la actividad funcional o los niveles de expresión de la proteína. Los estudios también han demostrado que los cambios de un solo aminoácido en genes implicados en trastornos oncogénicos pueden resultar en una degradación proteolítica que conduce a la pérdida de la función y a la reducción de la estabilidad de la proteína mutante; un mecanismo común para inactivar productos génicos supresores de tumores.[13]​[14]​ Las mutaciones y deleciones del gen MEN1 también juegan un papel en el desarrollo de adenomas hipofisarios hereditarios y un subgrupo de adenomas hipofisarios esporádicos y se detectaron en aproximadamente el 5% de los adenomas hipofisarios esporádicos.[15]​ En consecuencia, las alteraciones del gen representan un mecanismo patogénico candidato de tumorigénesis pituitaria, especialmente cuando se consideran en términos de interacciones con otras proteínas, los factores de crecimiento y los oncogenes juegan una regla en la tumorigénesis.

Aunque se desconoce la función exacta de MEN1, la hipótesis de los "dos golpes" de Knudson proporciona una fuerte evidencia de que es un gen supresor de tumores . La pérdida familiar de una copia de MEN1 se asocia con el síndrome de MEN-1 . La carcinogénesis supresora de tumores sigue el modelo de "dos efectos" de Knudson .[16]​ El primer impacto es una mutación heterocigótica de la línea germinal de MEN1, ya sea desarrollada en una etapa embrionaria temprana y, en consecuencia, presente en todas las células al nacer para los casos esporádicos, o heredada de uno de los padres en un caso familiar. El segundo impacto es una mutación somática de MEN1, a menudo una gran deleción que se produce en la célula endocrina predispuesta y que proporciona a las células la ventaja de supervivencia necesaria para el desarrollo del tumor.[17]​ El síndrome MEN-1 a menudo presenta tumores de glándulas paratiroides, hipófisis anterior, páncreas endocrino y duodeno endocrino. Con menor frecuencia se observan tumores neuroendocrinos de pulmón, timo y estómago o tumores no endocrinos como lipomas, angiofibromas y ependimomas.[18]​

En un estudio de 12 tumores carcinoides esporádicos del pulmón, cinco casos involucraron la inactivación de ambas copias del gen MEN1. De los cinco carcinoides, tres eran atípicos y dos eran típicos. Los dos carcinoides típicos se caracterizaron por una tasa de proliferación rápida con un índice mitótico más alto y una positividad Ki67 más fuerte que los otros carcinoides típicos del estudio. En consecuencia, se consideró que los tumores carcinoides con inactivación del gen MEN1 en el estudio se caracterizaban por características moleculares e histopatológicas más agresivas que aquellos sin alteraciones del gen MEN1.[19]​

Interacciones editar

Se ha demostrado que MEN1 interactúa con:

Referencias editar

  1. ↑ a b «Entrez Gene: MEN1 multiple endocrine neoplasia I». 
  2. ↑ a b «Multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1)». Best Practice & Research. Clinical Endocrinology & Metabolism 24 (3): 355-70. June 2010. PMID 20833329. doi:10.1016/j.beem.2010.07.003. 
  3. ↑ «Localization of the MEN1 gene to a small region within chromosome 11q13 by deletion mapping in tumors». Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 87 (5): 1968-72. March 1990. Bibcode:1990PNAS...87.1968B. PMC 53606. PMID 1968641. doi:10.1073/pnas.87.5.1968. 
  4. ↑ «Positional cloning of the gene for multiple endocrine neoplasia-type 1». Science 276 (5311): 404-7. April 1997. PMID 9103196. doi:10.1126/science.276.5311.404. 
  5. ↑ «Molecular pathology of the MEN1 gene». Annals of the New York Academy of Sciences 1014 (1): 189-98. April 2004. Bibcode:2004NYASA1014..189A. PMID 15153434. doi:10.1196/annals.1294.020. 
  6. ↑ «Novel MEN 1 gene findings in rare sporadic insulinoma--a case control study». BMC Endocrine Disorders 15: 44. 1 de enero de 2015. PMC 4549893. PMID 26307114. doi:10.1186/s12902-015-0041-2. 
  7. ↑ «Positional cloning of the gene for multiple endocrine neoplasia-type 1». Science 276 (5311): 404-7. April 1997. PMID 9103196. doi:10.1126/science.276.5311.404. 
  8. ↑ «Multiple endocrine neoplasia type 1: new clinical and basic findings». Trends in Endocrinology and Metabolism 12 (4): 173-8. 1 de junio de 2001. PMID 11295574. doi:10.1016/s1043-2760(00)00372-6. 
  9. ↑ «Multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1) and type 4 (MEN4)». Molecular and Cellular Endocrinology 386 (1–2): 2-15. April 2014. PMC 4082531. PMID 23933118. doi:10.1016/j.mce.2013.08.002. 
  10. ↑ «Clonality of parathyroid tumors in familial multiple endocrine neoplasia type 1». The New England Journal of Medicine 321 (4): 213-8. July 1989. PMID 2568586. doi:10.1056/nejm198907273210402. 
  11. ↑ «Multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1): analysis of 1336 mutations reported in the first decade following identification of the gene». Human Mutation 29 (1): 22-32. January 2008. PMID 17879353. doi:10.1002/humu.20605. 
  12. ↑ «Identification and characterization of the multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1) gene». Journal of Internal Medicine 243 (6): 433-9. June 1998. PMID 9681840. doi:10.1046/j.1365-2796.1998.00346.x. 
  13. ↑ «Menin interacts with the AP1 transcription factor JunD and represses JunD-activated transcription». Cell 96 (1): 143-52. January 1999. PMID 9989505. doi:10.1016/s0092-8674(00)80967-8. 
  14. ↑ «Menin, the multiple endocrine neoplasia type 1 gene product, exhibits GTP-hydrolyzing activity in the presence of the tumor metastasis suppressor nm23». The Journal of Biological Chemistry 277 (41): 38197-204. 2002. PMID 12145286. doi:10.1074/jbc.M204132200. 
  15. ↑ «Mutations of the MEN1 tumor suppressor gene in pituitary tumors». Cancer Research 57 (24): 5446-51. December 1997. PMID 9407947. 
  16. ↑ «Antioncogenes and human cancer». Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 90 (23): 10914-21. December 1993. Bibcode:1993PNAS...9010914K. PMC 47892. PMID 7902574. doi:10.1073/pnas.90.23.10914. 
  17. ↑ «Germline and somatic mutation of the gene for multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1)». Journal of Internal Medicine 243 (6): 447-53. June 1998. PMID 9681842. doi:10.1046/j.1365-2796.1998.00348.x. 
  18. ↑ «Multiple endocrine neoplasia type I. Clinical features and management». The Parathyroids. New York: Raven Press Publishing Co. 1994. pp. 591-646. 
  19. ↑ «Identification of MEN1 gene mutations in sporadic carcinoid tumors of the lung». Human Molecular Genetics 6 (13): 2285-90. December 1997. PMID 9361035. doi:10.1093/hmg/6.13.2285. 
  20. ↑ «Menin associates with FANCD2, a protein involved in repair of DNA damage». Cancer Research 63 (14): 4204-10. July 2003. PMID 12874027. 
  21. ↑ a b «The tumor suppressor protein menin interacts with NF-kappaB proteins and inhibits NF-kappaB-mediated transactivation». Oncogene 20 (36): 4917-25. August 2001. PMID 11526476. doi:10.1038/sj.onc.1204529. 
  22. ↑ «Menin interacts with the AP1 transcription factor JunD and represses JunD-activated transcription». Cell 96 (1): 143-52. January 1999. PMID 9989505. doi:10.1016/S0092-8674(00)80967-8. 
  23. ↑ «Leukemia proto-oncoprotein MLL forms a SET1-like histone methyltransferase complex with menin to regulate Hox gene expression». Molecular and Cellular Biology 24 (13): 5639-49. July 2004. PMC 480881. PMID 15199122. doi:10.1128/MCB.24.13.5639-5649.2004. 
  24. ↑ «The 32-kilodalton subunit of replication protein A interacts with menin, the product of the MEN1 tumor suppressor gene». Molecular and Cellular Biology 23 (2): 493-509. January 2003. PMC 151531. PMID 12509449. doi:10.1128/MCB.23.2.493-509.2003. 
  25. ↑ «Menin's interaction with glial fibrillary acidic protein and vimentin suggests a role for the intermediate filament network in regulating menin activity». Experimental Cell Research 278 (2): 175-83. August 2002. PMID 12169273. doi:10.1006/excr.2002.5575. 
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