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HIPOFOSFATASIA

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Introducción

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La hipofosfatasia (HFT) es una enfermedad rara, metabólica y hereditaria que se caracteriza por alteraciones en la mineralización de huesos y dientes, así como por otras complicaciones sistémicas como alteraciones de la función respiratoria, convulsiones, debilidad muscular, dolor óseo, calcificaciones a nivel renal, etc. La HFT se produce por mutaciones que afectan al gen que codifica la fosfatasa alcalina no específica de tejido (FANET). Estas mutaciones hacen que se altere la actividad enzimática de la fosfatasa alcalina. La gravedad de la enfermedad está inversamente relacionada con la edad a la que aparecen las manifestaciones clínicas. Así, la mortalidad en recién nacidos y lactantes es elevada[1]​.


Incidencia y prevalencia

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Se desconoce la incidencia y prevalencia de la HFT en España. El único modelo existente para población europea[2]​ estima una prevalencia de 1:300.000 para los casos graves de HFT.


Base genética de la enfermedad y etiología

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La familia de las fosfatasas alcalinas humanas está formada por 4 isoenzimas. Tres de ellas se expresan sólo en un tejido del que adoptan el nombre (FA intestinal, FA placentaria y FA de células germinales). Los genes que codifican estas isoenzimas se localizan en el brazo largo del cromosoma 2. La isoenzima restante tiene una distribución más amplia por todo el organismo y por ello se la denomina FANET (aunque su presencia es mayor en hígado, hueso y riñón). El gen que codifica esta isoenzima se localiza en el brazo corto del cromosoma 1.

Hasta la fecha se han descrito unas 280 mutaciones del gen que codifica la FANET [3]​. La mayoría de estas mutaciones (aproximadamente el 75%) son de tipo “missense”. La herencia puede ser autosómica dominante o recesiva con una penetrancia variable. Esto unido al elevado número de mutaciones podría explicar la gran variabilidad clínica. Por lo general, las formas más graves de la enfermedad se asocian a una herencia recesiva mientras las menos graves se pueden asociar a herencia dominante o recesiva.

El papel fisiológico de la FANET en el hígado y en el riñón no es conocido. En contraste, se sabe que desempeña una función crítica en la regulación de la mineralización tanto en huesos como en dientes, así como en el metabolismo de la vitamina B6.

La disminución de la activad de la FANET resulta en la acumulación de sus sustratos (pirofosfato inorgánico [PPi], piridoxal 5’ fosfato [PLP] y fosfoetanolamina [PEA]. El PLP es la principal forma circulante de vitamina B6. El PPi es un potente inhibidor de la mineralización y puede originar osteomalacia, raquitismo y alteraciones dentales. Los niveles sanguíneos de calcio y fósforo pueden ser normales o estar ligeramente elevados.


Manifestaciones clínicas

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La expresión fenotípica de la HFT es bastante variable y no se relaciona claramente con el genotipo (incluso dentro de una misma familia). Tradicionalmente la HFT se ha clasificado en función de la edad a la que aparecen las manifestaciones clínicas: HFT perinatal, HFT del lactante, HFT de la infancia e HFT de la edad adulta. No obstante, aunque la comunidad científica reconoce su utilidad didáctica también la considera arbitraria ya que la HFT puede ser una de las enfermedades genética con mayor variabilidad clínica.

La HFT perinatal ya se manifiesta durante el embarazo con una notoria hipomineralización del esqueleto y es la forma más grave de HFT. Puede detectarse durante el segundo trimestre del embarazo mediante ecografía, pero en este momento no puede distinguirse de otras displasias óseas como la osteogénesis imperfecta. Los hallazgos radiológicos son bastante característicos: el esqueleto puede aparecer sin apenas mineralización ósea. En caso de existir cierta mineralización, las alteraciones propias del raquitismo suelen ser evidentes. También es posible apreciar epífisis y metáfisis poco mineralizadas, fracturas, espolones osteocondrales y alteraciones en la formación de la dentición. Tras el nacimiento es característico encontrar caput membranaceum, extremidades cortas y espolones osteocondrales. Se pueden producir convulsiones sensibles a la administración exógena de vitamina B6 por la acumulación de PLP y suelen ser un signo de mal pronóstico[1]​,[4]​. Muchos niños con HFT perinatal nacen muertos o mueren al poco de nacer sobre todo por complicaciones respiratorias resultantes de la incompetencia de la caja torácica que no permite una expansión pulmonar adecuada.

Los pacientes con HFT del lactante empiezan a presentar manifestaciones clínicas entre el nacimiento y los 6 meses de edad. El desarrollo puede ser normal inicialmente y después evolucionar a un fracaso del crecimiento, raquitismo, hipotonía muscular, insuficiencia respiratoria y convulsiones [1]​, [5]​, [6]​). La hipercalcemia e hipercalciuria son frecuentes y pueden producir irritabilidad, mala alimentación, dolor abdominal, vómitos y riesgo de nefrocalcinosis [1]​. Inicialmente se pueden percibir unas suturas craneales amplias debido a la disminución de la mineralización del cráneo; sin embargo, los niños que sobreviven a la lactancia pueden sufrir una fusión prematura de dichas suturas (craniosinostosis) incluso con sensación de fontanela abierta por la hipomineralización del cráneo[1]​. El estudio radiológico puede revelar desmineralización esquelética generalizada y progresiva, incluyendo los rasgos típicos del raquitismo. Las deformidades óseas empeoran con el tiempo y pueden asociarse a fracturas[1]​. El pronóstico inicial de estos niños es incierto. Aproximadamente el 50% de los lactantes afectos fallece, sobre todo por compromiso e infección respiratoria debido a la afectación progresiva de la caja torácica. Otros, por motivos desconocidos, se recuperan de forma espontánea y constituyen la denominada HFT perinatal benigna[1]​, [5]​).

La HFT de inicio pediátrico se define por el debut de la sintomatología después de los primeros 6 meses de vida y antes de cumplir los 18 años. Los pacientes pueden presentar huesos largos arqueados, estatura baja, fracturas, dolor óseo, dolor muscular y rigidez articular entre otros [1]​, [7]​, [8]​). Además de las piernas arqueadas los signos del raquitismo pueden incluir ensanchamiento metafisario con agrandamiento de muñecas, rodillas o tobillos, y cráneo braquicefálico[1]​. La pérdida prematura de la dentición primaria (antes de los 5 años de edad) es un signo precoz de HFT que a veces pasa desapercibido. Los dientes se desprenden con raíz, sin dolor ni hemorragia. El motivo es la aplasia del cemento dental secundaria al déficit de FANET[1]​, [8]​). Las radiografías de los huesos largos suelen mostrar defectos en el cartílago que se extienden desde la placa de crecimiento hasta la metáfisis que se describen como lenguas o zonas de radiolucidez. Si se produce craniosinostosis el cráneo puede ofrecer un aspecto de cobre batido en la radiografía[1]​. También es frecuente el retraso en el desarrollo motor. La deambulación puede verse retrasada por el raquitismo, mostrando una marcha característica debida a la debilidad muscular[1]​, [7]​). Los síntomas pueden mejorar durante los primeros años de la edad adulta tras el cierre de los cartílagos de crecimiento, aunque las complicaciones físicas (como la dificultad para subir escaleras) suelen persistir[1]​, [7]​).

La HFT de inicio en el adulto suele aparecer durante la tercera o cuarta década de vida independientemente de haber disfrutado de buena salud al inicio de la edad adulta. Los pacientes pueden recordar haber sufrido manifestaciones de raquitismo que se curaron o pérdida precoz de la dentición primaria durante la infancia. Los pacientes pueden presentar dolor en pies, muslos y caderas por fracturas de estrés recurrentes[1]​, [9]​, [10]​). Otros signos y síntomas en el adulto incluyen osteopenia, osteoporosis, dolor musculoesquelético, pérdida precoz o extracción de la dentición adulta, artropatía por depósito de cristales que ocasionalmente producen ataques de pseudogota, calcificaciones periarticulares (sobre todo en los ligamentos de la columna vertebral) y, más raramente, hiperparatiroidismo primario[1]​,[10]​. El estudio radiológico puede mostrar pseudofracturas indicativas de osteomalacia, junto con osteopenia generalizada y condrocalcinosis[1]​,[9]​, [10]​. Cabe destacar que las pseudofracturas tienden a producirse en la parte lateral del cortex y no en la medial[9]​. Las pseudofracturas no tratadas adecuadamente con cirugía suelen evolucionar a fracturas completas con traumatismos mínimos[9]​. La densitometría (DXA) puede revelar baja densidad ósea en el fémur y la columna vertebral [11]​. La afectación ósea puede empeorar gradualmente con el tiempo. Con ello, la incidencia de fracturas y dolor aumenta[1]​,[9]​ y se puede producir una incapacidad funcional significativa por múltiples fracturas recurrentes de mala consolidación[1]​. Casi todos los pacientes que presentan dolor óseo y articular refieren limitación en sus actividades cotidianas. Aproximadamente la mitad de ellos requiere la utilización de dispositivos de ayuda (bastón, andador, silla de ruedas) y muchos necesitan adaptar sus hogares a sus limitaciones [12]​.

Una forma adicional de HFT es la odontohipofosfatasia. Se la considera la forma menos grave de HFT y afecta sólo a la dentición, sin evidencias de afectación esquelética[1]​. Esta forma se caracteriza por la pérdida espontánea de dientes primarios con la ráiz completa y/o caries significativa. La odontohipofosfatasia, como la pérdida prematura de la dentición primaria en la HFT de inicio pediátrico, se produce por la ausencia de cemento en las raíces dentales[1]​, [13]​. Se ha observado que el cemento es sensible a los cambios en el nivel de PPi [13]​. Los dientes anteriores, sobre todo los incisivos, son los más frecuentemente afectados[14]​.


Diagnóstico

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Los niveles séricos bajos de FA son un rasgo distintivo de la HFT. Por lo general, la HFT puede diagnosticarse con bastante seguridad con la asociación de las manifestaciones clínicas, los hallazgos radiológicos y niveles séricos bajos de FA[1]​. Al valorar los niveles séricos de FA es importante comprobar que el rango de normalidad ofrecido es adecuado para la edad y género del paciente. En caso de duda el estudio genético puede confirmar el diagnóstico de HFT.

Laboratorio: nivel sérico bajo de FA, PLP plasmático alto, PPi sérico alto y PEA sérica o urinaria elevada son marcadores bioquímicos de HFT. Cabe destacar que, a diferencia de otros raquitismos y de la osteomalacia, los niveles séricos elevados de PLP sólo se observan en la HFT[1]​. Dada su asociación específica con la HFT y su disponibilidad como prueba rutinaria (Vitamina B6), el nivel sérico elevado de PLP junto al nivel sérico bajo de FA es lo que más se utiliza para establecer el diagnóstico de laboratorio de la HFT. Generalmente, a mayor gravedad de la HFT menor valor de la FA sérica y mayor elevación sérica del PLP. La elevación del nivel sérico o urinario de PEA también puede apoyar el diagnóstico de HFT. No obstante, la determinación de la PEA no está disponible de forma rutinario y además puede estar elevada en otros trastornos metabólicos óseos. La determinación del PPi no se encuentra disponible en los laboratorios actuales y su uso queda restringido a la investigación.

En contraste a otros tipos de raquitismo u osteomalacia, los niveles séricos de calcio y fósforo no son bajos en la HFT. Por tanto, su determinación debe formar parte del diagnóstico diferencial. . En la HFT del lactante la hipercalcemia e hipercalciuria son frecuentes y pueden asociarse a nefrocalcinosis; la hormona paratiroidea (PTH) está suprimida y se produce hiperfosfatemia. En la HFT de inicio pediátrico la hipercalciuria es relativamente frecuente y ocasionalmente se asocia a niveles bajos de PTH; los niveles de vitamina D suelen ser normales. La hipercalcemia no es frecuente pero cuando aparece se asocia a niveles bajos de PTH y vitamina D. En la HFT de inicio pediátrico y del adulto, los niveles séricos de fósforo pueden estar elevados en comparación con controles de la misma edad; aproximadamente el 50% de estos pacientes presenta hiperfosfatemia. Los pacientes con HFT de inicio pediátrico y del adulto suele presentar eucalcemia.

Radiología y otras valoraciones óseas: El estudio radiológico revela las alteraciones mencionadas en lactantes y niños con HFT (es decir, raquitismo, hipomineralización esquelética, espolones osteocondrales y craniosinostosis). Las fracturas de estrés en metatarsianos y las pseudofracturas femorales indican HFT del adulto. La mineralización ósea heterogénea, deformidad del paciente y talla baja pueden dificultar la interpretación de las densitometrías de niños con HFT. Existen algoritmos para ajustar las densitometrías óseas en niños prepuberales basadas en talla y edad[1]​,[15]​. La biopsia ósea puede revelar un aumento del volumen y de la superficie de la matriz ósea consistente con un aumento patológico de la matriz ósea no mineralizada, incluso en pacientes sin evidencia radiológica de HFT, resultando una importante ayuda para el diagnóstico[16]​.

Estudio genético: el estudio de las mutaciones del gen que codifica la FANET puede resultar muy útil en las formas menos graves de HFT y en aquellas en las que el laboratorio no sea concluyente. Dicho estudio facilita el consejo genético a las familias con niños afectos que desean ser informadas sobre los posibles patrones de herencia al considerar el hecho de tener otros hijos[1]​, [17]​.


Tratamiento de la HFT

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En la actualidad no existe ningún tratamiento aprobado para la HFT[1]​. Por ello el tratamiento se basa fundamentalmente en medidas de soporte. En niños puede ser necesaria la utilización de ventilación mecánica u otros soportes ventilatorios [5]​,[6]​ ; la hipercalcemia puede requerir restricción de la ingesta de calcio, hidratación y administración de diuréticos del asa y de glucocorticoides[1]​; en caso de convulsiones puede ser necesaria la administración de vitamina B6 [5]​, [6]​,[18]​,[19]​; y la craniosinostosis puede requerir tratamiento quirúrgico. El tratamiento estándar de las fracturas en niños debería obtener una buena consolidación pero es necesario un periodo de estabilización mayor; en adultos puede ser necesaria la fijación quirúrgica[9]​. En todos los pacientes con HFT es necesario un cuidado dental experto con seguimiento riguroso. Esto cobra aún mayor importancia en niños ya que los problemas dentales graves pueden tener efectos sobre el habla y la nutrición[1]​.

Es importante destacar que la administración de bifosfonatos en pacientes con HFT debe evitarse ya que son análogos del PPi y disminuyen la actividad de la FA bloqueando el Zinc y el Magnesio[1]​. La administración de vitamina D y suplementos minerales tampoco está indicada en pacientes con HFT a menos que se evidencien carencias importantes. Estos tratamientos tradicionales del raquitismo y la osteomalacia pueden exacerbar la hipercalciuria y la hipercalcemia de las formas graves de HFT. No obstante, no es necesario restringir la ingesta de vitamina D ni reducir la exposición solar ya que se puede desarrollar un raquitismo carencial por déficit de vitamina D como comorbilidad de la HFT.


Investigación en HFT

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Se han realizado varios intentos de terapia enzimática sustitutiva para restaurar la FA en niños con HFT potencialmente mortal. Diversos estudios han valorado la infusión de FA ósea procedente de pacientes con enfermedad de Paget y de FA extraída de placentas humanas sanas[20]​, [21]​. Aunque ambas iniciativas obtuvieron algunos resultados en el corto plazo, sobre todo en los datos de laboratorio, no se observó una mejoría clínica mantenida ni de las alteraciones radiológicas[1]​. Se han publicado datos esperanzadores de otro intento de terapia enzimática sustitutiva con una proteína de fusión llamada asfotasa alfa[22]​. El transplante de fragmentos óseos y de osteoblastos cultivados en un niño de 9 meses con HFT mejoró la mineralización esquelética y la supervivencia a largo plazo, pero la duración de los injertos fue baja[23]​. El transplante alogénico de médula ósea y células mesenquimales en un niño de 8 meses con HFT mejoró y estabilizó el cuadro respiratorio del paciente pero no produjo ninguna mejoría en las alteraciones esqueléticas[24]​. Se han realizado otros intentos para aumentar la biosíntesis de FANET o para aumentar la actividad de la FA con cortisona, tratamiento a corto plazo con Zinc o Magnesio, y con PTH[1]​.

Referencias

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  1. ↑ a b c d e f g h i j k l m n ñ o p q r s t u v w x y z aa ab ac Whyte MP. Chapter 22: Hypophosphatasia. In: Genetics of Bone Biology and Skeletal Disease. Elsevier; 2013.
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  3. ↑ Mornet E. The tissue nonspecific alkaline phosphatase gene mutations database. Available at http://www.sesep.uvsq.fr/03_hypo_mutations.php. Updated April 21, 2013. Accessed July 15, 2013
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