Wikipedia

Transición epitelio-mesénquima

La transición epitelio-mesénquima (en inglés EMT) es el proceso morfogenético mediante el cual las células de características epiteliales se transforman en células mesenquimales. Las células epiteliales deben perder su polaridad y su adherencia con otras células y ganar capacidades migratorias e invasivas. El proceso inverso es la Transición mesénquima-epitelio (MET).

La EMT es esencial para diversos procesos del Desarrollo como la formación del mesodermo, neurulación, cicatrización, fibrosis e incluso metástasis del cáncer.[1]​ Y según este contexto biológico se clasifican en tres tipos: Tipo I, para el desarrollo; Tipo II, para la fibrosis y cicatrización y Tipo III para las relacionadas con cáncer.

La transición epitelio-mesénquima fue descrita como proceso de la embriogénesis por Betty Hay en 1980.[2]​

Proceso editar

Las células epiteliales están estrechamente conectadas en un tejido por uniones estrechas, Gap o adherentes; poseen una polaridad celular mediada por actina y componentes del citoesqueleto y están unidas a la lámina basal de la matriz extracelular. En contraposición, las células mesenquimales carecen de polarización, poseen una morfología irregular e interactúan solo a través de uniones focales temporales, adicionalmente remodelan activamente la matriz extracelular al producir fibronectina y vimentina.[3]​

Como factores que pueden inducir la EMT encontramos: Factores de crecimiento transformantes (TGF), Factor de crecimiento fibroblástico (FGF), Factor de crecimiento de hepatocitos (HGF), la vía Wnt/b-catenina, Notch, hipoxia, Ras-MAPK y Hedgehog, incluso factores ambientales como la hipoxia.

Cambio de características adhesivas editar

De los primeros cambios que ocurren es el mecanismo de adhesión celular que encontramos, más específicamente, la modificación en las cadherinas expresadas. En estado epitelial se mantienen expresadas E-cadherinas, pero al cambiar a estado mesenquimal se cambia la proteína de unión por N-Cadherinas.

Muchos factores de transcripción generan este cambio de cadherinas al reprimir, por ejemplo, la E-cadherina. Algunos de los más relevantes son SNAI1/Snail1 y SNAI2/Snail2, dedos de zinc (ZEB1, ZEB2), TCF3 y KLF8; estos pueden unirse al promotor de la E-cadherina y reprimir su transcripción. Adicionalmente estos factores pueden reprimir la transcripción de proteínas de unión como claudinas y desmosomas.[4]​ Otros factores como Twist, Goosecoid, TCF4, la proteína homeótica SIX1 y FOXC2 reprimen la E-Cadherina indirectamente.[5]​ Los factores Snail y Slug pueden iniciar la disrupción desmosomal, la dispersión celular y la eliminación de límites intercelulares, llevando al primer paso de la EMT.[6]​

Dentro de los reguladores de SNAIL encontramos la ruta de señalización Wnt –vía que también regula la vimentina– y que al estar activada genera una peor prognosis en pacientes de cáncer, al asociarse con metástasis.[7]​ Esta vía cumple un papel importante en la EMT de la gastrulación, la formación de la válvula cardiaca y el cáncer.

Del mismo modo, los TGF activan la expresión de SNAIL y ZEB en desarrollo cardiaco y palatogénesis. La metástasis de cáncer de mama a hueso tiene señalizaciones de esta vía que contribuyen a la generación de estas lesiones.[8]​

Capacidades migratorias editar

La motilidad celular, la pérdida de la expresión de citoqueratinas y la expresión de vimentinas[9]​ son importantes para adquirir las habilidades migratorias e invasivas típicas de una célula mesenquimal.

Se ha visto que estos cambios pueden estar regulados por factores p63 y sus isoformas, ya que alteraciones de la expresión de este factor generan un menor adhesión célula-célula y un aumento de la capacidad migratoria de las células cancerosas,[10]​ afectando directamente la expresión de citoqueratinas.[11]​ El factor p63 también es regulado por Snail/Slug.

También la PI3K,[12]​ la ruta de señal Hedgehog[13]​ y el factor nuclear KappaB[14]​ han mostrado tener un efecto directo sobre la EMT.

 
La EMT y MET como procesos inversos.

Transición mesénquima-epitelio editar

El proceso inverso de la EMT es la Transición mesénquima-epitelio (MET). En la cual células con elevada motilidad y de características mesenquimales se ordenan en forma epitelial, con mayor interacción celular y una polaridad marcada. Los procesos para la MET son inversos a los de la EMT.

Las células que hacen la MET expresan marcadores como la Vimentina, Fibronectina, N-Cadherina, Twist & Snail.[15]​ Algunos factores de transcripción como GRHL2 (Grainyhead-like protein), ELF3 y ELF5 al ser sobreexpresados pueden iniciar procesos de MET.[16]​[17]​

En el desarrollo y la cicatrización editar

Desde estadios tempranos de la embriogénesis, como la implantación en la placenta, muchos procesos involucran la EMT y la MET como procesos complementarios. En este ejemplo, el trofoectodermo sufre una EMT para facilitar la invasión del endometrio, garantizando la correcta formación del embrión y por ende el transporte de gases y nutrientes entre la madre y el embrión.

Posteriormente, durante la gastrulación la EMT permite que las células crucen a través de la línea primitiva (en amniotas) o el pliegue ventral (en insectos). Las células de estos tejidos expresarán las E-cadherinas y tendrán una fuerte polaridad apico-basal.[1]​ Al ser tan rápida la gastrulación, la E-cadherina se debe reprimir transcripcionalmente (Twist, SNAI1 y p38). Esta línea primitiva, mediante invaginación, generará el mesoendodermo y posteriormente el mesodermo y endodermo a través de la EMT. Por el proceso inverso (MET) se desarrollará el tubo neural, la notocorda, la cresta neural y las somitas.

En vertebrados, la cresta neural es generada por la EMT desde células epiteliales del neuroectodermo. Estas células se disocian desde los pliegues neurales, ganan motilidad y se diseminan a varias partes del embrión.[1]​

Asimismo, el mesénquima craneofacial, que forma el tejido conectivo de cabeza y rostro, es formado desde el epitelio del tubo neural por EMT.[18]​

La EMT ayuda a la construcción de la columna vertebral a partir de la matriz extracelular, sintetizada a partir de fibroblastos y osteoblastos que rodean el tubo neural. Estas células provienen del esclerotomo y el mesénquima somítico, así como la línea primitiva. La morfología mesenquimal permite a las células viajar a zonas determinadas en el embrión, donde se diferencian o inducen diferenciación por otras células.[18]​[19]​

Durante la cicatrización los queratinocitos de borde realizan la EMT y posteriormente se re-epitelizan (MET) cuando la herida se cierra. La expresión de Snail2 en el frente migratorio estimula este estado, y su sobre-expresión acelera la cicatrización. Del mismo modo, en el ciclo menstrual, la superficie de los ovarios pasa por una EMT en la cicatrización post-ovulatoria.[20]​

EMT y cáncer: la metástasis editar

 
Transición Epitelio-Mesénquima en Cáncer: La metástasis. El tumor sólido sufre una EMT, donde la célula cancerosa puede migrar a otros órganos y allí sufrir una MET para generar un segundo tumor.

El inicio de la metástasis requiere invasión, permitida mediante la EMT.[21]​ Las células cancerosas de los tumores primarios pierden sus adhesiones intercelulares por una represión de E-cadherinas y la ruptura de la membrana basal, incrementando así las propiedades invasivas y permitiendo el ingreso al flujo sanguíneo por intravasación. Después, cuando estas células tumorales circulantes (CTCs) se salen de los vasos sanguíneos y forman micro-metástasis, pasan por la MET y crecimiento clonal en zonas metastáticas.[22]​ Se puede apreciar entonces que la EMT y la MET están al inicio y al final del proceso de metástasis.

Algunos factores asociados editar

En procesos de metástasis se han asociado factores, como la expresión de PD-L1 en cáncer de pulmón, donde mayores niveles de este gen suprimen el sistema inmunitario y facilitan la diseminación del cáncer.[23]​

Se ha visto que la EMT se induce en las terapias de privación de andrógenos en las células metastáticas del cáncer de próstata.[24]​ La activación de la EMT al inhibirse el eje de andrógenos provee un mecanismo por el cual las células tumorales pueden adaptarse y promover la progresión y recurrencia de la enfermedad. Factores moleculares como Brachyury, Axl, MEK y la quinasa Aurora A promueven estos procesos de transición y sus inhibidores se encuentran en pruebas clínicas con fines terapéuticos.[24]​

De manera similar, TGF puede promover la invasión tumoral y la evasión del sistema inmunitario en estadios avanzados. Si los TGF actúan sobre células epiteliales con activación de Ras, la EMT se estimula y se inhibe la apoptosis.[25]​ Este proceso se puede revertir con factores que estimulen los estadios epiteliales como GATA-3.[26]​

En melanomas el oncogén PKC-ι puede promover la invasión de células cancerosas al activar la vimentina durante la EMT. Un knockdown de PKC-ι resulta en un incremento de los niveles de E-cadherina y RhoA y la disminución de la vimentina total, la vimentina fosforilada (S39) y Par6 en las células metastáticas. Esto indica que la PKC-ι está involucrada en las vías de señalización que regulan la EMT en este tipo de cáncer.[27]​

Relación con la progresión del cáncer editar

También se ha visto relación entre la EMT y la resistencia a medicamentos. En cáncer de ovarios la ganancia de marcadores de EMT se ha asociado a resistencia al Paclitaxel. Del mismo modo, SNAIL genera resistencia a este mismo medicamento y a la adriamicina, radioterapia al inhibir la apoptosis mediada por p53.[28]​

Se ha visto que células que pasan por una EMT pueden ganar potencia celular, generando las células madre cancerosas (CSCs). Después de transfecciones al activarse Ras, una subpoblación de células adoptan los marcadores: incremento de CD44/ disminución de CD24 junto a la inducción de la EMT.[29]​ Se ha visto que ZEB1 también puede dar este tipo de propiedades, estrechando la relación entre la EMT y la potencia celular. Por esto y por el aumento de la intrusividad que da a las células cancerosas, la EMT representa una mala prognosis de la enfermedad.[30]​

Adicionalmente, la inflamación, factor asociado con la progresión del cáncer y la fibrosis, puede ser inducida por procesos de EMT.[31]​ También, la EMT provee de resistencia a la senescencia inducida por oncogenes. Twist1, Twist2 y ZEB1 son genes que protegen las células humanas y los fibroblastos de ratón de esta senescencia.

Véase también editar

Referencias editar

  1. ↑ a b c Gilbert, Scott F., 1949-. Developmental biology (Eleventh edition edición). ISBN 978-1-60535-470-5. OCLC 945169933. Consultado el 12 de mayo de 2020. 
  2. ↑ Lamouille, Samy; Xu, Jian; Derynck, Rik (2014-03). «Molecular mechanisms of epithelial–mesenchymal transition». Nature Reviews Molecular Cell Biology (en inglés) 15 (3): 178-196. ISSN 1471-0072. doi:10.1038/nrm3758. Consultado el 12 de mayo de 2020. 
  3. ↑ Thiery, Jean Paul; Sleeman, Jonathan P. (2006-02). «Complex networks orchestrate epithelial–mesenchymal transitions». Nature Reviews Molecular Cell Biology (en inglés) 7 (2): 131-142. ISSN 1471-0072. doi:10.1038/nrm1835. Consultado el 13 de mayo de 2020. 
  4. ↑ Peinado, Héctor; Olmeda, David; Cano, Amparo (2007-06). «Snail, Zeb and bHLH factors in tumour progression: an alliance against the epithelial phenotype?». Nature Reviews Cancer (en inglés) 7 (6): 415-428. ISSN 1474-175X. doi:10.1038/nrc2131. Consultado el 13 de mayo de 2020. 
  5. ↑ Yang, Jing; Weinberg, Robert A. (2008-06). «Epithelial-Mesenchymal Transition: At the Crossroads of Development and Tumor Metastasis». Developmental Cell (en inglés) 14 (6): 818-829. doi:10.1016/j.devcel.2008.05.009. Consultado el 13 de mayo de 2020. 
  6. ↑ Savagner, Pierre; Yamada, Kenneth M.; Thiery, Jean Paul (16 de junio de 1997). «The Zinc-Finger Protein Slug Causes Desmosome Dissociation, an Initial and Necessary Step for Growth Factor–induced Epithelial–Mesenchymal Transition». Journal of Cell Biology (en inglés) 137 (6): 1403-1419. ISSN 0021-9525. doi:10.1083/jcb.137.6.1403. Consultado el 15 de mayo de 2020. 
  7. ↑ Micalizzi, Douglas S.; Farabaugh, Susan M.; Ford, Heide L. (2010-06). «Epithelial-Mesenchymal Transition in Cancer: Parallels Between Normal Development and Tumor Progression». Journal of Mammary Gland Biology and Neoplasia (en inglés) 15 (2): 117-134. ISSN 1083-3021. doi:10.1007/s10911-010-9178-9. Consultado el 15 de mayo de 2020. 
  8. ↑ Kang, Y.; He, W.; Tulley, S.; Gupta, G. P.; Serganova, I.; Chen, C.-R.; Manova-Todorova, K.; Blasberg, R. et al. (27 de septiembre de 2005). «Breast cancer bone metastasis mediated by the Smad tumor suppressor pathway». Proceedings of the National Academy of Sciences (en inglés) 102 (39): 13909-13914. ISSN 0027-8424. doi:10.1073/pnas.0506517102. Consultado el 15 de mayo de 2020. 
  9. ↑ Boyer, B; Tucker, G C; Vallés, A M; Franke, W W; Thiery, J P (1 de octubre de 1989). «Rearrangements of desmosomal and cytoskeletal proteins during the transition from epithelial to fibroblastoid organization in cultured rat bladder carcinoma cells.». The Journal of Cell Biology (en inglés) 109 (4): 1495-1509. ISSN 0021-9525. doi:10.1083/jcb.109.4.1495. Consultado el 15 de mayo de 2020. 
  10. ↑ Lindsay, Jaime; McDade, Simon S.; Pickard, Adam; McCloskey, Karen D.; McCance, Dennis J. (4 de febrero de 2011). «Role of ΔNp63γ in Epithelial to Mesenchymal Transition». Journal of Biological Chemistry (en inglés) 286 (5): 3915-3924. ISSN 0021-9258. doi:10.1074/jbc.M110.162511. Consultado el 15 de mayo de 2020. 
  11. ↑ Boldrup, L; Coates, Pj; Gu, X; Nylander, K (2007-12). «ΔNp63 isoforms regulate CD44 and keratins 4, 6, 14 and 19 in squamous cell carcinoma of head and neck». The Journal of Pathology (en inglés) 213 (4): 384-391. doi:10.1002/path.2237. Consultado el 15 de mayo de 2020. 
  12. ↑ Larue, Lionel; Bellacosa, Alfonso (2005-11). «Epithelial–mesenchymal transition in development and cancer: role of phosphatidylinositol 3′ kinase/AKT pathways». Oncogene (en inglés) 24 (50): 7443-7454. ISSN 0950-9232. doi:10.1038/sj.onc.1209091. Consultado el 15 de mayo de 2020. 
  13. ↑ Katoh, Yuriko; Katoh, Masaru (2008-09). «Hedgehog signaling, epithelial-to-mesenchymal transition and miRNA (review)». International Journal of Molecular Medicine 22 (3): 271-275. ISSN 1107-3756. PMID 18698484. Consultado el 15 de mayo de 2020. 
  14. ↑ Huber, Margit A.; Beug, Hartmut; Wirth, Thomas (2004-12). «Epithelial-Mesenchymal Transition: NF-κB Takes Center Stage». Cell Cycle (en inglés) 3 (12): 1477-1480. ISSN 1538-4101. doi:10.4161/cc.3.12.1280. Consultado el 15 de mayo de 2020. 
  15. ↑ Das, Vishal; Bhattacharya, Sourya; Chikkaputtaiah, Channakeshavaiah; Hazra, Saugata; Pal, Mintu (2019-09). «The basics of epithelial–mesenchymal transition (EMT): A study from a structure, dynamics, and functional perspective». Journal of Cellular Physiology (en inglés) 234 (9): 14535-14555. ISSN 0021-9541. doi:10.1002/jcp.28160. Consultado el 18 de mayo de 2020. 
  16. ↑ Craene, Bram De; Berx, Geert (2013-02). «Regulatory networks defining EMT during cancer initiation and progression». Nature Reviews Cancer (en inglés) 13 (2): 97-110. ISSN 1474-175X. doi:10.1038/nrc3447. Consultado el 13 de mayo de 2020. 
  17. ↑ Chakrabarti, Rumela; Hwang, Julie; Andres Blanco, Mario; Wei, Yong; Lukačišin, Martin; Romano, Rose-Anne; Smalley, Kirsten; Liu, Song et al. (2012-11). «Elf5 inhibits the epithelial–mesenchymal transition in mammary gland development and breast cancer metastasis by transcriptionally repressing Snail2». Nature Cell Biology (en inglés) 14 (11): 1212-1222. ISSN 1465-7392. doi:10.1038/ncb2607. Consultado el 13 de mayo de 2020. 
  18. ↑ a b Hay, Elizabeth D. (2005-07). «The mesenchymal cell, its role in the embryo, and the remarkable signaling mechanisms that create it». Developmental Dynamics (en inglés) 233 (3): 706-720. ISSN 1058-8388. doi:10.1002/dvdy.20345. Consultado el 18 de mayo de 2020. 
  19. ↑ Kerosuo, Laura; Bronner-Fraser, Marianne (2012-05). «What is bad in cancer is good in the embryo: Importance of EMT in neural crest development». Seminars in Cell & Developmental Biology (en inglés) 23 (3): 320-332. PMC 3345076. PMID 22430756. doi:10.1016/j.semcdb.2012.03.010. Consultado el 18 de mayo de 2020. 
  20. ↑ Ahmed, Nuzhat; Maines-Bandiera, Sarah; Quinn, Michael A.; Unger, Waldemar G.; Dedhar, Shoukat; Auersperg, Nelly (2006-06). «Molecular pathways regulating EGF-induced epithelio-mesenchymal transition in human ovarian surface epithelium». American Journal of Physiology-Cell Physiology (en inglés) 290 (6): C1532-C1542. ISSN 0363-6143. doi:10.1152/ajpcell.00478.2005. Consultado el 18 de mayo de 2020. 
  21. ↑ Hanahan, Douglas; Weinberg, Robert A. (2011-03). «Hallmarks of Cancer: The Next Generation». Cell (en inglés) 144 (5): 646-674. doi:10.1016/j.cell.2011.02.013. Consultado el 18 de mayo de 2020. 
  22. ↑ Chaffer, C. L.; Weinberg, R. A. (25 de marzo de 2011). «A Perspective on Cancer Cell Metastasis». Science (en inglés) 331 (6024): 1559-1564. ISSN 0036-8075. doi:10.1126/science.1203543. Consultado el 18 de mayo de 2020. 
  23. ↑ Ye, Xin; Weinberg, Robert A. (2015-11). «Epithelial–Mesenchymal Plasticity: A Central Regulator of Cancer Progression». Trends in Cell Biology (en inglés) 25 (11): 675-686. doi:10.1016/j.tcb.2015.07.012. Consultado el 18 de mayo de 2020. 
  24. ↑ a b Nouri, Mannan; Ratther, Ellca; Stylianou, Nataly; Nelson, Colleen C.; Hollier, Brett G.; Williams, Elizabeth D. (23 de diciembre de 2014). «Androgen-Targeted Therapy-Induced Epithelial Mesenchymal Plasticity and Neuroendocrine Transdifferentiation in Prostate Cancer: An Opportunity for Intervention». Frontiers in Oncology 4. ISSN 2234-943X. doi:10.3389/fonc.2014.00370. Consultado el 18 de mayo de 2020. 
  25. ↑ Massagué, Joan (2008-07). «TGFβ in Cancer». Cell (en inglés) 134 (2): 215-230. doi:10.1016/j.cell.2008.07.001. Consultado el 18 de mayo de 2020. 
  26. ↑ Chu, Isabel M.; Lai, Wei-Chu; Aprelikova, Olga; El Touny, Lara H.; Kouros-Mehr, Hosein; Green, Jeffrey E. (8 de abril de 2013). «Expression of GATA3 in MDA-MB-231 Triple-negative Breast Cancer Cells Induces a Growth Inhibitory Response to TGFß». En Katz, Elad, ed. PLoS ONE (en inglés) 8 (4): e61125. ISSN 1932-6203. doi:10.1371/journal.pone.0061125. Consultado el 18 de mayo de 2020. 
  27. ↑ Ratnayake, Wishrawana S.; Apostolatos, André H.; Ostrov, David A.; Acevedo-Duncan, Mildred (2017-11). «Two novel atypical PKC inhibitors; ACPD and DNDA effectively mitigate cell proliferation and epithelial to mesenchymal transition of metastatic melanoma while inducing apoptosis». International Journal of Oncology (en inglés) 51 (5): 1370-1382. ISSN 1019-6439. doi:10.3892/ijo.2017.4131. Consultado el 18 de mayo de 2020. 
  28. ↑ Kajiyama, Hiroaki; Shibata, Kiyosumi; Terauchi, Mikio; Yamashita, Mamoru; Ino, Kazuhiko; Nawa, Akihiro; Kikkawa, Fumitaka (1 de agosto de 2007). «Chemoresistance to paclitaxel induces epithelial-mesenchymal transition and enhances metastatic potential for epithelial ovarian carcinoma cells». International Journal of Oncology. ISSN 1019-6439. doi:10.3892/ijo.31.2.277. Consultado el 18 de mayo de 2020. 
  29. ↑ Mani, Sendurai A.; Guo, Wenjun; Liao, Mai-Jing; Eaton, Elinor Ng.; Ayyanan, Ayyakkannu; Zhou, Alicia Y.; Brooks, Mary; Reinhard, Ferenc et al. (2008-05). «The Epithelial-Mesenchymal Transition Generates Cells with Properties of Stem Cells». Cell (en inglés) 133 (4): 704-715. PMC 2728032. PMID 18485877. doi:10.1016/j.cell.2008.03.027. Consultado el 18 de mayo de 2020. 
  30. ↑ Singh, A; Settleman, J (2010-08). «EMT, cancer stem cells and drug resistance: an emerging axis of evil in the war on cancer». Oncogene (en inglés) 29 (34): 4741-4751. ISSN 0950-9232. doi:10.1038/onc.2010.215. Consultado el 18 de mayo de 2020. 
  31. ↑ Ricciardi, M; Zanotto, M; Malpeli, G; Bassi, G; Perbellini, O; Chilosi, M; Bifari, F; Krampera, M (2015-03). «Epithelial-to-mesenchymal transition (EMT) induced by inflammatory priming elicits mesenchymal stromal cell-like immune-modulatory properties in cancer cells». British Journal of Cancer (en inglés) 112 (6): 1067-1075. ISSN 0007-0920. doi:10.1038/bjc.2015.29. Consultado el 18 de mayo de 2020. 
Obtenido de «https://es.wikipedia.org/w/index.php?title=Transición_epitelio-mesénquima&oldid=156157883»