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Diferencia entre revisiones de «Benzodiacepina»

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== Historia ==
[[Archivo:Diazepam.svg|thumb|left|150px|Estructura química del diazepam, una de las benzodiazepinas más conocidas.]]
En [[1960]], alentados por el éxito de drogasfármacos como la [[clorpromazina]] (Thorazin) a mediados de la década de 1950 (un agonista de la dopamina con efectos [[antipsicóticos]], [[antiserotoninérgicos]], [[anticolinérgicos]] y [[antihistamínicos]] para uso en pacientes con [[esquizofrenia]]), la rama de la compañía [[Hoffmann-La Roche|laboratorios Roche]] llamada Nutley, con base en [[Nueva Jersey]], pidió al químico [[Leo Sternbach]] (1908-2005) que emprendiera la búsqueda de otros compuestos innovadores. Nacido en [[Abbazia]] en la península de [[Istria]] en el mar Adriático, entonces parte de [[Austria]] (región actualmente controlada por [[Croacia]]), Sternbach había estado trabajando para Roche en [[Basilea]] cuando comenzó la [[Segunda Guerra Mundial]]. Tras estos hechos, por cuestiones de seguridad, la compañía lo mandó a él y otros científicos judíos a su rama en los [[Estados Unidos]]. En Nutley, como líder del grupo de investigación en [[química orgánica]], creó en [[1955]] la clase de químicos conocidos como benzodiazepinas, siendo la primera de estas, el [[clordiazepóxido]] –conocida también como benzodiazepina 1,4 por la ubicación de las moléculas de nitrógeno en estas posiciones del anillo de diazepina– fue patentada en [[1959]] y comercializada con el nombre de [[Librium]] (nombre derivado de las sílabas finales de equilibrium) en [[1960]]. Las “benzos”, o “BDZs”, fueron una clase de drogasfármacos con mucho éxito debido a que actuaban de manera efectiva tratando los síntomas de la [[ansiedad]], la ansiedad mezclada con [[depresión]], y otras condiciones, mientras que al mismo tiempo su acción era comparativamente segura. Aunque posteriormente se reconoció su potencial para generar adicción, aún no es del todo claro qué tan adictivas son en comparación con otras clases de compuestos psicoactivos.<ref>{{Cita libro |nombre=Edward |apellido=Shorter |título=A historical dictionary of psychiatry |año=2005 |ubicación=Nueva Tork |editorial=[[Oxford University Press]]}}</ref>
 
En [[1963]], Roche lanzó la benzodiazepina que se convirtió en lael drogafármaco más exitosaexitoso en la historia de la farmacología para el final de la década de 1960: el [[Valium]] (nombre genérico, [[diazepam]]). El diazepam fue comercializado en todo el mundo bajo más de 87 marcas diferentes y su uso permeó hasta la cultura popular siendo el tema central de una canción de [[Mick Jagger]] para los [[Rolling Stones]] titulada “''[[Mother’s little helper]]''” (o “''El pequeño ayudante de mamá''”, en español). Para [[1971]], Librium y Valium contribuyeron con $200 millones de dólares en ventas del total de $280 millones que tuvo la farmacéutica en los Estados Unidos ese año. La revista ''[[Fortune_(revista)|Fortune]]'' llamó a este par de drogasfármacos “el mayor éxito comercial en la historia de laslos drogasmedicamentos decon prescripción”. Para [[1977]], cerca de 880 toneladas de benzodiazepinas eran consumidas anualmente en los EE. UU.<ref name="Shorter_1">{{Cita libro |nombre=Edward |apellido=Shorter |título=A historical dictionary of psychiatry |año=2005 |ubicación=Nueva York |editorial=Oxford University Press}}</ref>
 
Entre otras benzodiazepinas populares, en base al año de patente (el año en que entraron al mercado en EE. UU. está en paréntesis), se encuentran:<ref name="Shorter_1"/>
* 1963: [[flurazepam]] (comercializada por Roche como Dalmane en 1970).
* 1963: [[lorazepam]] (comercializada por [[Wyeth]] como [[Ativan]] en 1977).
* 1963: [[flunitrazepam]] (comercializada por Roche como Roipnol en Italia en 1976; sin licencia para venta en EE. UU.).
* 1964: [[clonazepam]] (comercializada por Roche como [[Clonopin]] en 1975).
* 1965: [[temazepam]] (comercializada por [[Sandoz]] como Restoril en 1981).
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* 1970: [[alprazolam]] (comercializada por Upjohn como [[Xanax]] en 1981).
 
En abril de 1977, [[Richard F. Squires]] (1933-), un científico en A/S Ferrosan Research Laboratories en [[Søborg]], [[Dinamarca]], con la ayuda de [[Claus Braestrup]] (1945-), entonces un estudiante de doctorado trabajando y estudiando en Ferrosan, anunciaron en Nature que tenían evidencia de la existencia de un solo receptor en las membranas cerebrales para diazepam. Este descubrimiento inicial de un receptor para benzodiazepina fue seguido, en noviembre, por un hallazgo similar de [[Hanns Möhler]] (1940-), un bioquímico de Roche en Basilea y profesor en la Universidad de Freiburg, y [[Toshikazu Okada]], un farmacólogo en el del Nippon-Roche Research Center, en la ciudad de [[Kamakura]], [[Japón]]. Lograr encontrar un sitio de unión específico para las benzodiazepinas ayudó a explicar el mecanismo de acción de estasestos drogasfármacos.<ref name="Shorter_1"/>
 
Para 1990, había más de cien diferentes benzodiazepinas en el mercado mundial y virtualmente sustituyeron al uso de [[barbitúricos]] en el campo de la psiquiatría como los hipnóticos y sedativos de primera elección.<ref name="Shorter_1"/>
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== Mecanismo de acción ==
Las benzodiacepinas son agentes depresores del [[sistema nervioso]] más selectivos que otrasotros drogasfármacos como los [[barbitúrico]]s, actuando, en particular, sobre el [[sistema límbico]]. Las benzodiacepinas comparten estructura química similar y tienen gran afinidad con el complejo de receptores benzodiacepínicos en el [[sistema nervioso central]] (SNC). Estructuralmente, las benzodiacepinas presentan un anillo de [[benceno]] con seis elementos, unido a otro anillo de diazepina con siete elementos. Cada benzodiazepinas específica surgirá por sustitución de radicales en diferentes posiciones.
 
En cuanto a los receptores específicos en el SNC para las benzodiazepinas, éstos forman parte del complejo [[ácido gamma-aminobutírico]] (GABA). El GABA es un [[neurotransmisor]] con prolífica acción inhibitoria, y sus receptores forman parte de un sistema bidireccional inhibitorio conectado entre diversas áreas del SNC. Las benzodiazepinas potencian la acción inhibitoria mediada por el GABA. Los receptores de las benzodiazepinas se distribuyen por todo el [[cerebro]] y la [[médula espinal]]; también se encuentran en las [[glándula suprarrenal|glándulas adrenales]], [[riñón|riñones]], [[glándula pineal]] y [[plaqueta]]s.
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Algunos compuestos tienen acciones intermedias entre un agonista completo y un antagonista completo y se denominan agonistas o antagonistas parciales. El interés en los agonistas parciales del receptor benzodiazepínico radica en evidencias de que con ellos no ocurre un efecto completo de tolerancia con el uso crónico, es decir, los agonistas parciales muestran propiedades ansiolíticos con una reducida cantidad de sedación y menores problemas con dependencia y trastornos de abstinencia.<ref>{{Cita publicación |autor=Atack JR |título=Anxioselective compounds acting at the GABA(A) receptor benzodiazepine binding site |revista=Current drug targets. CNS and neurological disorders |volumen=2 |número=4 |páginas=213-32 |año=2003 |pmid=12871032}}</ref>
 
Las propiedades anticonvulsivosanticonvulsivas de las benzodiazepinas puede que se debadeban en parte o enteramente a la unión con [[canal de sodio|canales de sodio]] dependientes de voltaje, en vez de los receptores benzodiazepínicos. La continua generación de [[potencial de acción|potenciales de acción]] a nivel de las [[neurona]]s parece verse limitado por el efecto de las benzodiazepinas al lograr recobrar lentamente de la inactivación a los canales de sodio.<ref>{{Cita publicación |autor= McLean MJ | coautores= Macdonald RL. |año= 1988 | mes= Feb |título= Benzodiazepines, but not beta carbolines, limit high-frequency repetitive firing of action potentials of spinal cord neurons in cell culture. |volumen= 244 |número= 2 |páginas= 789-95 | pmid = 2450203 | revista= J Pharmacol Exp Ther. }}</ref>
 
== Usos terapéuticos ==
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{{Véase también|Lista de benzodiazepinas}}
 
La familia de las benzodiazepinas incluye una gran cantidad de [[molécula]]s que comparten ciertas propiedades; terapéuticamente, se les ha asignado usos específicos, de acuerdo a las ventajas relativas que puedan mostrar unas respecto de otras. Por ejemplo, el clonazepam tiene un perfil muy eficaz como ansiolítico en el tratamiento de trastornos de pánico o ansiedad generalizada, además del uso tradicional como anticonvulsivo. El hecho de que sus propiedades hipnóticas, miorrelajantes y amnésicas sean relativamente más débiles que entre las otras benzodiazepinas, le confiere un perfil de efectos secundarios mejor tolerado cuando se utiliza como ansiolítico o anticonvulsivo. Por eso tiene esas indicaciones, mientras que, como miorrelajante, por ejemplo, suele optarse por el diazepam. Tanto el clonazepam como el diazepam son drogasfármacos con una [[Semivida (medicina)|semivida]] de eliminación prolongada (más de 24 horas).
 
La larga permanencia de las benzodiazepinas en los tejidos puede representar un problema. El diazepam, por ejemplo, puede alcanzar semividas de eliminación superiores a las 100 horas. Incluso en caso de perfecto funcionamiento visceral, muchas benzodiazepinas se transforman en DMD (''[[dimetildiazepina]]''), que posee una semivida de 70 horas. En particular, en caso de [[embarazo]], aunque se interrumpa el uso, la concentración dedel la drogafármaco en plasma seguirá siendo elevada por varias semanas después de la concepción.
 
Para el tratamiento del [[insomnio]] a corto plazo suele recurrirse a benzodiazepinas de acción corta y ultra-corta, que promuevan una rápida conciliación del sueño (efectos hipnóticos), pero tengan una [[semivida]] relativamente breve en el organismo, de modo que no produzcan somnolencia residual al día siguiente, como el triazolam o el midazolam. Actualmente, tiende a utilizarse en estos casos una nueva clase de drogasfármacos hipnóticashipnóticos, relacionadasrelacionados funcionalmente con las benzodiazepinas, que incluyen al [[zolpidem]], la [[zopiclona]] y el [[zaleplon]].
 
Las benzodiacepinas (todas) bloquean el sueño profundo (fase IV del "slow wave sleep" o sueño de ondas lentas) y el sueño [[Movimientos oculares rápidos|REM]] (o ''Rapid Eye Movement'', fase del sueño donde se observan movimientos oculares rápidos que es cuando soñamos o el sueño que recordamos). La fase IV del sueño de ondas lentas es importantísima debido a que es en esta fase del sueño donde se libera la hormona de crecimiento, garante de la inmunidad celular y de la reparación de los tejidos. También en esa fase descansan los núcleos de la vigilia sobre todo el A6 o [[locus coeruleus]] que tiene una función importante en el área cognitiva (reflexión, concentración, memoria, atención e intelecto). No conviene por lo tanto bloquear este tipo de sueño. El sueño REM también es muy importante porqué descansa en esta fase del sueño el hipocampo. A pesar de que estos medicamentos tienen un uso muy difundido al revisar sus mecanismos de acción y sus efectos adictivos lo más sensato es evitar su uso en el insomnio sobre todo en el que está relacionado con el strees desadaptado donde se encuentra disminuido el sueño profundo y aumentado el superficial (para que el animal esté "en alerta" durante el sueño). En estos casos las benzodiacepinas empeorarían el cuadro de estrés al terminar de apagar el sueño profundo.
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Las benzodiazepinas pueden ser útiles para el tratamiento a corto plazo del insomnio. Su uso está recomendado solo para un periodo de dos a cuatro semanas por el riesgo de generar dependencia. Las benzodiazepinas son tomadas preferentemente de modo intermitente a la menor dosis posible que sea efectiva. Las benzodiazepinas mejoran los problemas relacionados con el sueño acortando el tiempo necesario para quedarse dormido, prolongando el tiempo que se duerme y en general reduciendo el desvelo.<ref name="nice-hypnotics">{{Cita web |título=Technology Appraisal Guidance 77. Guidance on the use of zaleplon, zolpidem and zopiclone for the short-term management of insomnia |url=http://www.nice.org.uk/nicemedia/pdf/TA077fullguidance.pdf |editorial=National Institute for Clinical Excellence |formato=PDF |año=2004 |mes=April |fechaacceso=26 de julio de 2009 |urlarchivo=https://web.archive.org/web/20081203063917/http://www.nice.org.uk/nicemedia/pdf/TA077fullguidance.pdf |fechaarchivo=3 de diciembre de 2008 }}</ref><ref name="pmid17853625">{{Cita publicación |autor=Ramakrishnan K, Scheid DC |título=Treatment options for insomnia |publicación=Am Fam Physician |volumen=76 |número=4 |páginas=517-26 |año=2007 |mes=August |pmid=17853625 |url=http://www.aafp.org/afp/20070815/517.html}}</ref> Sin embargo, empeoran la calidad del sueño incrementando el sueño ligero y disminuyendo el sueño profundo. Otra desventaja de los hipnóticos –incluyendo las benzodiazepinas— es la posible tolerancia a sus efectos, insomnio de rebote, reducción del sueño de onda lenta y el hecho que su abstinencia está caracterizada por el insomnio de rebote y un periodo prolongado de ansiedad y agitación.<ref name="handbook_of_integrative">{{Cita libro |apellido1= D. Maiuro PhD |nombre1= Roland |título= Handbook of Integrative Clinical Psychology, Psychiatry, and Behavioral Medicine: Perspectives, Practices, and Research |fecha=13 de diciembre de 2009 |editorial= Springer Publishing Company |url= http://books.google.com/?id=4Tkdm1vRFbUC |isbn= 0-8261-1094-0 |páginas= 128-130 }}</ref><ref name="ahrq"/>
 
No está claro si los nuevos hipnóticos [[análogos de benzodiazepinas]] o «DrogasFármacos Z» son mejores que las benzodiazepinas de acción corta. La eficacia de estos dos grupos de medicamentos es similar.<ref name="nice-hypnotics"/><ref name="ahrq"/>
De acuerdo con la «Agency for Healthcare Research and Quality» de Estados Unidos, la comparación indirecta indica que los efectos colaterales de las benzodiazepinas pueden llegar a ser el doble de frecuentes que el de los [[análogos de benzodiazepinas]]<ref name="ahrq">{{Cita web |autor=Buscemi N, Vandermeer B, Friesen C, Bialy L, Tubman M, Ospina M, Klassen TP, Witmans M |título=Manifestations and Management of Chronic Insomnia in Adults. Agency for Healthcare Research and Quality. Evidence Report/Technology Assessment Number 125 |año=2005 |mes=June |formato=PDF |url=http://www.ahrq.gov/clinic/epcsums/insomnsum.htm}}</ref>
Esto podría indicar que es preferible el uso de los análogos de las benzodiazepinas en el tratamiento de primera línea y a largo plazo del insomnio.<ref name="pmid17853625"/>Sin embargo, el «National Institute for Health and Clinical Excellence» del Reino Unido, no encontró ninguna evidencia convincente a favor de laslos «DrogasFármacos Z». En la revisión de este instituto se indicó que laslos «DrogasFármacos Z» de acción corta fueron comparadascomparados inapropiadamente con benzodiazepinas de efecto prolongado en los ensayos clínicos. No hubo ensayos clínicos que comparen laslos «DrogasFármacos Z» de corta acción con las dosis apropiadas de benzodiazepinas de corta acción. Con esta información, el mismo instituto recomienda la selección del hipnótico basándose en el precio y la preferencia del paciente.<ref name="nice-hypnotics"/>
 
Ya ha sido argumentado que el uso a largo plazo de hipnóticos y el exceso de prescripción de estasestos drogasfármacos representa un riesgo no justificado –especialmente en los mayores— y que es dañino para la [[salud pública]] en general.<ref name="therbull">{{Cita publicación |título=What's wrong with prescribing hypnotics? |publicación=Drug Ther Bull |volumen=42 |número=12 |páginas=89-93 |año=2004 |pmid=15587763 |doi=10.1136/dtb.2004.421289 }} [http://web.archive.org/web/http://www.nelm.nhs.uk/en/NeLM-Area/Evidence/Drug-Class-Focused-Reviews/Whats-wrong-with-prescribing-hypnotics/ NeLM summary].</ref>
 
=== Uso previo a la cirugía ===
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=== Manía aguda ===
{{AP|Manía}}
Los episodios maníacos son estados anímicos anómalesanómalos, constituyendo una de las fases del [[trastorno bipolar]]. Las benzodiazepinas pueden ser útiles en el manejo a corto plazo de la manía aguda hasta que logren tener efecto el [[litio]] o [[neurolépticos]]. Las benzodiazepinas producen rápida tranquilización y sedación del individuo maniaco por lo que son una herramienta importante para estos pacientes. Tanto el clonazepam y el lorazepam son usados para estos tratamientos con algunas evidencias de que el clonazepam es superior en sus efectos anti-maníacos.<ref>{{Cita publicación |autor= Bottaï T |coautores= Hüe B, Hillaire-Buys D, Barbe A, Alric R, Pouget R, Petit P. |revista= Journal of affective disorders. |título=Clonazepam in acute mania: time-blind evaluation of clinical response and concentrations in plasma. |volumen=36 |número=1-2 |páginas=21-7 |mes=Dec |año=1995 |pmid=8988261}}</ref><ref>{{Cita publicación |autor= Curtin F |coautores= Schulz P. |revista= Journal of affective disorders. |título=Clonazepam and lorazepam in acute mania: a Bayesian meta-analysis. |volumen=78 |número=3 |páginas=201-8 |mes=Mar |año=2004 |pmid=15013244}}</ref>
 
=== Usos veterinarios ===
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Las benzodiazepinas se usan también para el control de trastornos musculares en algunos animales. El diazepam se ha prescrito por veterinarios para el tratamiento y control de animales con tremores. Los [[corticosteroide]]s y/o el diazepam son ambos efectivos en estos casos de [[Temblor (biología)|temblores]] en pacientes veterinarios.<ref>{{Cita publicación |autor= Yamaya Y |coautores= Iwakami E, Goto M, Koie H, Watari T, Tanaka S, Takeuchi A, Tokuriki M. |revista= The Journal of veterinary medical science / the Japanese Society of Veterinary Science. |título=A case of shaker dog disease in a miniature dachshund. |url= http://web.archive.org/web/http://www.jstage.jst.go.jp/article/jvms/66/9/1159/_pdf |volumen=66 |número=9 |páginas=1159-60 |mes=Sep |año=2004 |pmid=15472486}}</ref><ref>{{Cita publicación |autor= Wagner SO |coautores= Podell M, Fenner WR. |revista= Journal of the American Veterinary Medical Association. |título=Generalized tremors in dogs: 24 cases (1984-1995). |volumen=211 |número=6 |páginas=731-5 |fecha=15 |mes=Sep |año=1997 |pmid=9301744}}</ref> El diazepam también se ha usado en el control de [[espasmo muscular|espasmos musculares]] resultantes del [[tétano]] en [[gato]]s.<ref>{{Cita publicación |autor= Polizopoulou ZS |coautores= Kazakos G, Georgiadis G, Soubasis N, Koutinas Ch, Koutinas AF. |revista= Journal of feline medicine and surgery. |título=Presumed localized tetanus in two cats. |volumen=4 |número=4 |páginas=209-12 |mes=Dec |año=2002 |pmid=12468315}}</ref> Las benzodiazepinas, incluyendo el diazepam, se usa en el tratamiento de varias formas de [[epilepsia]] en [[perro]]s<ref>{{Cita publicación |autor= Bateman SW |coautores= Parent JM. |revista= Journal of the American Veterinary Medical Association. |título=Clinical findings, treatment, and outcome of dogs with status epilepticus or cluster seizures: 156 cases (1990-1995). |volumen=215 |número=10 |páginas=1463-8 |fecha=15 |mes=Nov |año=1999 |pmid=10579043}}</ref> por motivo de sus propiedades anticonvulsionantes, especialmente en aliviar los síntomas en trastornos epilépticos en animales. Sin embargo, con el uso prolongado, las benzodiazepinas tienden a perder sus efectos anticonvulsionantes.
 
Algunos agonistas parciales del receptor benzodiazepínico han mostrado ser prometedores, no solo por su eficacia, sino por tener síntomas muy leves de abstinencia tan pronto se omite su uso, lo que podría hacerlos superiores a las benzodiazepinas en el tratamiento a largo plazo de la epilepsia en animales.<ref>{{Cita publicación |autor= Löscher W |coautores= Potschka H, Rieck S, Tipold A, Rundfeldt C. |revista= Epilepsia. |título=Anticonvulsant efficacy of the low-affinity partial benzodiazepine receptor agonist ELB 138 in a dog seizure model and in epileptic dogs with spontaneously recurrent seizures. |url=http://www.blackwell-synergy.com/doi/full/10.1111/j.0013-9580.2004.21204.x |doi= 10.1111/j.0013-9580.2004.21204.x |volumen=45 |número=10 |páginas=1228-39 |mes=Oct |año=2004 |pmid=15461677}}</ref> El [[fenobarbital]] es lael drogafármaco de elección y el bromuro de potasio en segundo lugar para el tratamiento de la epilepsia en perros y el diazepam se recomienda para el tratamiento no hospitalario de episodios convulsivos periódicos.<ref>{{Cita publicación |autor= Podell M.|revista= The Veterinary clinics of North America. Small animal practice. |título=Seizures in dogs. |volumen=26 |número=4 |páginas=779-809 |mes=Jul |año=1996 |pmid=8813750}}</ref> EL lorazepam se ha usado como pre-medicamento antes de la anestesia general para producir relajación muscular adecuada previa a cirugías veterinarias.<ref>{{Cita publicación |autor= Singh K |coautores= Sobti VK, Bansal PS, Rathore SS. |revista= Zentralblatt für Veterinärmedizin. Reihe A. |título=Studies on lorazepam as a premedicant for thiopental anaesthesia in the dog. |volumen=36 |número=10 |páginas=750-4 |mes=Dec |año=1989 |pmid=2515684}}</ref>
 
El midazolam puede también ser usado junto con otros medicamentos para la sedación y captura de animales salvajes.<ref>{{Cita publicación |autor= Nel PJ |coautores= Taylor A, Meltzer DG, Haupt MA. |revista= Journal of the South African Veterinary Association. |título=Capture and immobilisation of aardvark (Orycteropus afer) using different drug combinations. |volumen=71 |número=1 |páginas=58-63 |mes=Mar |año=2000 |pmid=10949520}}</ref>
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Algunas de las benzodiazepinas más abusadas son el flunitrazepam, también conocida como "droga de la violación", cuya venta fue prohibida en los [[Estados Unidos]]. El temazepam es otra benzodiazepina usada de forma recreacional, más aún por vía intravenosa, pudiendo causar complicaciones como [[absceso]]s, [[Celulitis (inflamación)|celulitis]], [[tromboflebitis]], [[trombosis venosa profunda]], [[hepatitis B]] y [[hepatitis C|C]], [[VIH]] o [[sida]], sobredosis y [[gangrena]]. El [[nimetazepam]] es frecuentemente usado también en Asia por consumidores de estimulantes para aplacar los efectos de su abstinencia. En los Estados Unidos actualmente la benzodiazepina más abusada es el alprazolam (de nombre comercial '''Xanax'''). En otras partes del mundo el diazepam (de nombre comercial '''Valium''') es la benzodiazepina que más predomina en el abuso a sedantes.
 
Las benzodiazepinas se usan también ampliamente entre usuarios de las [[anfetamina]]s y aquellos que abusan de esta combinación tienen niveles más elevados de trastornos mentales, deterioro social y salud generalmente pobre. Quienes se inyectan benzodiazepinas tienen una probabilidad 4 veces mayor de compartir sus [[jeringa]]s que quienes se inyectan drogas no-benzodiazepínicas. Se ha concluido en varios estudios que las benzodiazepinas causan mayor riesgo de disfunción psico-social entre sus usuarios.<ref>{{Cita publicación |autor=Darke S |coautores=Ross J, Cohen J. |título=The use of benzodiazepines among regular amphetamine users. |revista=[[Addiction (journal)|Addiction]] (Abingdon, England). |volumen=89 |número=12 |páginas=1683-90 |año=1994 |pmid=7866252}}</ref> Aquellos que usan estimulantes y drogasfármacos depresivasdepresivos reportan con mayor frecuencia reacciones a los estimulantes y de haber sido tratados por problemas relacionados con los estimulantes que los depresivos.<ref>{{Cita publicación |autor=Williamson S |coautores=Gossop M, Powis B, Griffiths P, Fountain J, Strang J. |título=Adverse effects of stimulant drugs in a community sample of drug users. |revista=Drug and alcohol dependence. |volumen=44 |número=2-3 |páginas=87-94 |fecha=14 |año=1997 |mes=Mar |pmid=9088780}}</ref>
 
Una vez que se haya establecido una dependencia medicamentosa, el clínico tiende a establecer el consumo diario promedio de benzodiazepinas por el usuario y convertir al paciente a una dosis equivalente de diazepam antes de comenzar el programa gradual de reducción, comenzando con reducciones de aproximadamente 2&nbsp;mg. No se recomienda añadir otras drogas como [[antidepresivo]]s como la [[buspirona]], bloqueantes de los receptores beta y [[carbamazepina]], a menos que haya una indicación específica para su uso.<ref>{{Cita publicación |autor=Gerada C |coautores=Ashworth M |título=ABC of mental health. Addiction and dependence--I: Illicit drugs |revista=BMJ |volumen=315 |número=7103 |páginas=297-300 |año=1997 |pmid=9274553}}</ref>
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== Criminología ==
En un estudio sobre el uso de benzodiazepinas en una muestra de población australiana (n=12.835), mayoritariamente masculina, detenida por la policía durante el periodo 1999-2005 en varias ciudades de [[Australia]], el 43% no presentó consumo de anfetaminas, [[heroína]], ni benzodiazepinas ilegales (sin prescripción facultativa), drogas consumidasy fármacos consumidos de forma tanto aislada como combinada. El 82% de los integrantes de la muestra no tuvo ningún consumo de benzodiazepinas en los 12 meses anteriores a la detención.
El 15% de los detenidos presentó consumo ilegal de benzodiazepinas: en su mayor parte consumidores también de anfetaminas y heroína (8%), pero también consumidores exclusivos de benzodiazepinas (1%). "Comparados con otros, estos usuarios de benzodiazepinas -tanto legales como ilegales- fueron más propensos, durante los 30 días anteriores a la detención, a haber vivido en la calle, tuvieron menos trabajo a tiempo completo, o más propensión a recibir ingresos ilegales, mayor propensión al uso de heroína y/o [[metanfetamina]]s, y mayor probabilidad de haber sido arrestados o encarcelados durante el año previo".
En este estudio, las mujeres que toman benzodiazepinas reportan un mayor consumo de heroína que los hombres, mientras que los hombres que toman benzodiazepinas reportan con mayor frecuencia el uso concomitante de anfetamina. De los detenidos que reportan el uso de benzodiazepinas, uno de cada cinco se inyectó la sustancia. El interés en la forma inyectada se fundamenta en el aumento de riesgos asociados a esta práctica. Los principales problemas se relacionan con dependencia, el potencial de una [[sobredosis]] en combinación con opio y problemas de salud relacionados con el uso de jeringas.<ref name="loxley">{{Cita publicación |url=http://www.aic.gov.au/documents/4/3/3/%7B4336A1AE-AFEC-4D82-A1D9-EB94ECC5B008%7Dtandi336.pdf |título=Benzodiazepine use and harms among police detainees in Australia |autor=Loxley W |año=2007 |issn=0817-8542 |publicación=Trends Issues Crime Crim Justice |número=336 |fechaacceso=10 de junio de 2009 |editorial=Australian Institute of Criminology |ubicación=Canberra, A.C.T. }}</ref>
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{{Cita publicación | pmid = 9399131 |título= A case of homicidal poisoning involving several drugs. |editorial= Journal of analytical toxicology. |autor= Saito T |volumen=194 |número=1-2 |páginas=1-7 | coautores= Takeichi S, Nakajima Y, Yukawa N, Osawa M. | mes= Nov-Dec |año= 1997}}</ref> Las benzodiazepinas se han usado para facilitar un robo y violaciones,<ref>
{{Cita publicación | pmid = 8941203 |título= Urine benzodiazepines screening of involuntarily drugged and robbed or raped patients. |editorial= Journal of toxicology. Clinical toxicology. |autor= Boussairi A |volumen=34 |número=6 |páginas=721-4 | coautores= Dupeyron JP, Hernandez B, Delaitre D, Beugnet L, Espinoza P, Diamant-Berger O. |año= 1996}}</ref><ref>
{{Cita publicación | pmid = 8918097 |título= Shoplifting and robbery in a fugue state. |editorial= Medicine, science, and the law. |volumen=36 |número=3 |páginas=265-8 |autor=Tang CP | coautores= Pang AH, Ungvari GS. | mes=Jul |año= 1996}}</ref> en cuyo caso con frecuencia se mezcla con comida o una bebida ingerida por la víctima.<ref>{{Cita publicación | pmid = 16087387 |título= A case of drug-facilitated sexual assault by the use of flunitrazepam. |editorial= Journal of clinical forensic medicine. |volumen=13 |número=1 |páginas=44-5 |autor=Ohshima T.| mes=Jan |año= 2006}}</ref> El flunitrazepam, temazepam, y el midazolam son las más comúnmente usadas para facilitar violaciones.<ref>{{Cita publicación |autor= Negrusz A |coautores= Gaensslen RE. |año= 2003 |mes= Aug |título= Analytical developments in toxicological investigation of drug-facilitated sexual assault. |revista= Analytical and bioanalytical chemistry. |volumen= 376 |número= 8 |páginas= 1192-7 |pmid= 12682705 |doi= 10.1007/s00216-003-1896-z <!--Retrieved from PMID by DOI bot-->}}</ref> El alprazolam ha sido utilizado en algunas ocasiones con el propósito de ejecutar actos de incesto y corrupción sexual de niñas y adolescentes.<ref>{{Cita publicación | pmid = 16139113 |título= Identification of alprazolam in hair in two cases of drug-facilitated incidents. |editorial= Forensic science international. |volumen=153 |número=2-3 |páginas=222-6 |autor=Kintz P | coautores= Villain M, Chèze M, Pépin G. |fecha=29 | mes= Oct |año= 2005}}</ref> Sin embargo, el licor sigue siendo la droga quesustancia más comúnmente involucrada en casos de violaciones asociadas con drogas.<ref>{{Cita publicación | pmid = 11468961 |url= http://www.cmaj.ca/cgi/content/full/165/1/80 |título= Drug-facilitated date rape. |editorial= CMAJ : Canadian Medical Association revista= journal de l'Association medicale canadienne. |volumen=165 |número=1 |página=80|autor=Weir E. |fecha=10 | mes= Jul |año= 2001}}</ref> Aunque las benzodiazepinas y el [[etanol]] son las drogassustancias más frecuentes en abusos sexuales, el [[ácido gama-hidroxibutírico]] es otra droga potencialmente usada en violaciones por droga la cual ha recibido atención de los medios de comunicación.<ref>{{Cita publicación | pmid = 16886708 |título= [Chemical submission: a literature review] |doi= 10.1093/bja/aei040 <!--Retrieved from Yahoo! by DOI bot--> |editorial= Thérapie. |volumen=61 |número=2 |páginas=145-50 |autor=Saint-Martin P | coautores=Furet Y, O'Byrne P, Bouyssy M, Paintaud G, Autret-Leca E.| mes= Mar-Apr |año= 2006}}</ref>
 
Algunas benzodiazepinas, por encima del resto, se asocian a crímenes en especial si son ingeridas en combinación con licor. La potente benzodiazepina flunitrazepam, que tiene efectos amnésicos fuertes, puede causar que quienes abusen de su uso se vuelvan de «sangre fría» o despiadados y que se llenen de sentimientos de invencibilidad. Ello ha conllevado a actos de extrema violencia en contra de otros, con frecuencia dejando al atacante sin memoria de lo ocurrido durante su estado inducido por lael drogafármaco. Se ha propuesto que los actos criminales y violentos producidos bajo los efectos de las benzodiazepinas pueden estar relacionados a niveles bajos de [[serotonina]] por medio de efectos GABAérgicos.<ref>{{Cita publicación | pmid = 10093441 |título= [Rohypnol should be classified as a narcotic] |doi= 10.1093/bja/aei040 <!--Retrieved from Yahoo! by DOI bot--> |editorial= Läkartidningen. |autor= Dåderman A | coautores= Lidberg L. |volumen=96 |número= 9 |páginas= 1005-7 | mes= Mar |fecha=3 |año= 1999}}</ref> Se ha implicado al flunitrazepam en casos de asesinos en serie que ejercen actos de tremenda violencia quienes presentan luego [[amnesia anterógrada]].<ref>{{Cita publicación | pmid = 14550609 |título= The importance of a urine sample in persons intoxicated with flunitrazepam--legal issues in a forensic psychiatric case study of a serial murderer. |editorial= Forensic science international. |autor= Dåderman AM | coautores= Strindlund H, Wiklund N, Fredriksen SO, Lidberg L. |volumen=137 |número= 1 |páginas= 21-7 | mes= Oct |fecha=14 |año= 2003}}</ref> Un estudio de psiquiatría forénsica demostró que quienes abusaban de flunitrazepam para el momento de sus crímenes mostraron violencia extrema, carecían la capacidad de pensar con claridad y experimentaron una pérdida de [[empatía]] por sus víctimas. Se encontró en el estudio que el abuso del licor y otras drogas en combinación con el flunitrazepam empeoraba la situación. Su comportamiento bajo la influencia de flunitrazepam se oponía al estado psicológico normal del individuo.<ref>{{Cita publicación | pmid = 12108561 |título= Violent behavior, impulsive decision-making, and anterograde amnesia while intoxicated with flunitrazepam and alcohol or other drugs: a case study in forensic psychiatric patients. |editorial= The journal of the American Academy of Psychiatry and the Law. |autor= Dåderman AM | coautores= Fredriksson B, Kristiansson M, Nilsson LH, Lidberg L. |volumen=30 |número= 2 |páginas= 238-51 |año= 2002}}</ref>
 
== Efectos adversos ==
Línea 263:
En algunos pacientes, las benzodiazepinas pueden causar excitación paradójica, incluso con aumento de la irritabilidad y tendencia a la hostilidad. Estas reacciones ocurren de manera secundaria a la desinhibición de tendencias conductuales usualmente limitadas por restricciones sociales, como suele ocurrir también con el uso del alcohol. Este tipo de reacción es más frecuente en niños, pero también ocurre en ancianos y pacientes con trastornos del desarrollo.
 
Se han percibido cambios en la conducta como resultado de la administración de benzodiazepinas, incluyendo [[manía]], [[esquizofrenia]], enojo, impulsividad e [[hipomanía]].<ref>{{Cita publicación |autor=Cole JO |coautores=Kando JC. |título=Adverse behavioral events reported in patients taking alprazolam and other benzodiazepines. |revista=The Journal of clinical psychiatry. |volumen=54 |número=49-61 |páginas=62-3 |año=1993 |pmid=8262890}}</ref> Aquellos individuos con [[trastorno límite de la personalidad]] parecen tener un riesgo mayor de tener trastornos psiquiátricos y de conducta severos al tomar benzodiazepinas. Pueden darse arranques violentos con el consumo de benzodiazepinas, en particular si se combinan con el licor. Aquellos que abusan de estasestos drogasfármacos y los pacientes con terapias de altas dosis pueden tener un mayor riesgo de reacciones paradójicas a las benzodiazepinas.<ref>{{Cita web |url= http://www.ndaa.org/pdf/ntlc_benzodiazepines.pdf |título= Benzodiazepines — Effects on Human Performance and Behavior |editorial= Forensic Science Review |nombre= OH apellido= Drummer |fecha= 2002 |urlarchivo= https://web.archive.org/web/20070927120922/http://www.ndaa.org/pdf/ntlc_benzodiazepines.pdf |fechaarchivo= 27 de septiembre de 2007 }}</ref> Las reacciones paradójicas pueden ocurrir en cualquier individuo al inicio del tratamiento, de modo que se acostumbra un monitoreo basado en la probabilidad de la aparición de ansiedad o pensamientos suicidas.<ref name="paradoxical"/> La reacción paradójica puede ser más leve, haciendo que la persona se torne habladora y emocionalmente abierta en sus relatos hablados.<ref name="paradoxical">{{Cita web |url= http://www.medscape.com/viewarticle/489358 |título= Paradoxical Reactions to Benzodiazepines: Literature Review and Treatment Options |fechaacceso=2 de junio de 2008 |autor= Carissa E. Mancuso | autor2 = Maria G. Tanzi | autor3 = Michael Gabay |año= 2004|mes= septiembre |obra= Pharmacotherapy 24(9):1177-1185, 2004. |editorial= Medscape Pharmacotherapy Publications |idioma=inglés}}</ref>
 
Al usar a las benzodiazepinas como terapia [[tratamiento coadyuvante|coadyuvante]] de la [[epilepsia]], por lo general se requiere un ajuste de la dosificación del agente primario. La administración concomitante de benzodiazepinas con otros [[anticonvulsivo]]s puede precipitar un incremento en ciertas actividades epilépticas, específicamente las [[Status epilepticus|convulsiones tónico-clónicas]].
 
En una carta a la ''[[British Medical Journal]]'', se informó de que una alta proporción de padres referidos por amenazas o acciones de [[abuso y maltrato infantil]] habían estado consumiendo drogasfármacos, a menudo combinaciones de benzodiazepinas con [[antidepresivo tricíclico|antidepresivos tricíclicos]]. Varias madres describieron que en vez de sentirse con menos ansiedad o depresión, se volvieron hostiles y abiertamente agresivas en contra de sus niños y otros familiares durante el uso de tranquilizantes. El autor de la carta advirtió que ciertos ataques o estrés ambiental o sociales, tales como la dificultad de lidiar con el llanto de un bebé, combinado con el efecto de los tranquilizantes, podía precipitar la aparición de eventos de abuso infantil.<ref>{{Cita publicación |título=Letter: Tranquilizers causing aggression. |revista=British medical journal. |volumen=1 |número=5952 |página=266|año=1975 |mes=Feb |fecha=1 |pmid=234269}}</ref>
 
Estas reacciones paradójicas de furia por el uso de tranquilizantes benzodiazepínicos puede deberse al deterioro parcial de la [[conciencia]], lo que genera estos comportamientos automáticos, amnesia de fijación y agresividad por la desinhibición con un posible papel jugado por ciertos mecanismos [[serotonina|serotoninérgicos]].<ref>{{Cita publicación |autor=Senninger JL |coautores=Laxenaire M. |título=[Violent paradoxal reactions secondary to the use of benzodiazepines] |doi= 10.1093/bja/aei040 <!--Retrieved from Yahoo! by DOI bot-->|revista=Annales médico-psychologiques. |volumen=153 |número=4 |páginas=278-81 |año=1995 |pmid=7618826}}</ref>
Línea 282:
Los pacientes en quienes se sospecha una sobredosis por benzodiazepinas y que muestran deficiencia en su nivel de consciencia y depresión respiratoria y que lo más probable es que requieran una intubación endotraqueal junto con una posible admisión a cuidados intensivos, deben ser quienes se consideren candidatos para el flumazenil para evitar la intubación y la ventilación artificial. La decisión de administrar flumazenil a un paciente sospechoso de una sobredosis de benzodiazepinas debe ser hecha seguida de una evaluación clínica comprehensiva, incluyendo un examen físico y evaluaciones bioquímicas del estado respiratorio del paciente y su capacidad de proteger, sin auxilio artificial, sus propias vías aéreas.
 
El flumazenil no debe ser usado en pacientes en quienes se sospeche o se conozca uso de drogasfármacos proconvulsionantes como los [[antidepresivo tricíclico|antidepresivos tricíclicos]] y en pacientes con antecedentes de epilepsia. El flumazenil tampoco debe ser usado en pacientes con dependencia física a las benzodiazepinas, por razón de que el flumazenil provocará, por lo general, un síndrome de abstinencia agudo al reemplazar el ligando del receptor benzodiazepínico, potencialmente produciendo el inicio de convulsiones severas. El flumazenil debe ser administrado de manera lenta y cuidadosa para evitar [[Reacción adversa a medicamento|reacciones adversas]] asociadas a su uso. Se debe administrar la dosis eficaz mínima de este medicamento para evitar sus efectos psicológicos indeseables y para prevenir la aparición de efectos secundarios potencialmente graves. Algunos pacientes pueden despertar de manera agitada después de la administración de flumazenil y puede que intenten retirarse del servicio de salud donde se les está administrando el tratamiento. El uso de flumazenil debe ser restringido a centros asistenciales dotados con equipos de resucitación completa y accesibilidad inmediata.<ref>{{Cita web |url= http://guidance.nice.org.uk/CG16/niceguidance/pdf/English/download.dspx |título= Self-harm The short-term physical and psychological management and secondary prevention of self-harm in primary and secondary care |mesacceso = Jul |mesacceso= 20 |fechaacceso= 2007 |autor= National Institute for Clinical Excellence |año= 2004 |mes= July |formato= PDF |editorial= N.I.C.E |páginas= 23-24}}</ref>
 
La sobredosis de benzodiazepinas puede ser un evento intencional, accidental o [[iatrogenia|iatrogénica]]. El tratamiento inicial, así como su diagnóstico correcto, pueden ocurrir simultáneamente con la administración de un bolo inyectado de flumazenil en el rango de 0,1 a 0,3&nbsp;mg. Estas dosis son generalmente bien toleradas y efectivas para diagnosticar y tratar la sobredosis por benzodiazepinas. Muchas benzodiazepinas son de acción más prolongada que flumazenil, por lo que existe un riesgo importante de recaída con la aparición de coma y depresión respiratoria a medida que seden los efectos del flumazenil. Dependiendo de la condición clínica, puede que sea necesaria la administración de dosis adicionales de flumazenil o una infusión de 0,3-0,5&nbsp;mg por cada hora. En recién nacidos y niños pequeños, el flumazenil intravenoso de 10-20 microgramos tres veces al día (u otra dosificación si se es requerida) tiende a ser una dosis efectiva para las sobredosis con benzodiazepinas. Para las terapias de larga duración, la vía rectal puede ser una medida alternativa.
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