'''Descubrimiento del Mar del Sur (Océano Pacífico)'''
En 1509 hubo una expedición comandada por el bachiller y acaldealcalde mayor de Nueva Andalucía [[Martín Fernández de Enciso]], que salió a socorrer a su superior jerárquico, el gobernador [[Alonso de Ojeda]]. Ojeda, junto con setenta hombres, había fundado el poblado de [[San Sebastián de Urabá]] en [[Provincia de Nueva Andalucía y Urabá|Nueva Andalucía]], lugar donde después se levantaría la ciudad de [[Cartagena de Indias]]; sin embargo, cerca del establecimiento existían muchos indígenas belicosos que usaban armas venenosas, y Ojeda había sido herido en una pierna. Poco después, Ojeda se retiró en un barco a [[La Española]], dejando el establecimiento a cargo de Francisco Pizarro, que en ese momento no era más que un soldado en espera de que llegara la expedición de Enciso. Ojeda pidió a Pizarro que se mantuviera con unos pocos hombres por cincuenta días en el poblado, o que de lo contrario usara todos los medios para regresar a La Española. Hombre de fuerte carácter y poco dispuesto a la actividad sedentaria, participó en la expedición de [[Alonso de Ojeda]] que exploró [[América Central]] y [[Colombia]] (1510), y luego en la de [[Vasco Núñez de Balboa]] que culminó en el descubrimiento del [[Océano Pacífico|Mar del Sur]] (más adelante conocido como océano Pacífico) en 1513.
En enero de 1519, Francisco Pizarro arrestó a [[Vasco Núñez de Balboa]] por orden de [[Pedro Arias de Ávila]], gobernador de [[Castilla de Oro]]. De 1519 a 1523 fue [[encomienda|encomendero]] y alcalde de [[Panamá (ciudad)|Panamá]]. Existen discrepancias sobre el estado de la fortuna de Pizarro durante su estancia en Panamá. Al respecto, Horacio Urteaga afirmó que:
