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El Colegio de Santa Cruz de se inauguró oficialmente, pues, el 6 de enero de 1536, a ocho meses de la llegada de Antonio de Mendoza a la Nueva España, a quince años de la caída de Tenochtitlán, erigiéndose como la primera institución de educación superior de América. Respecto a lo ocurrido ese día, el cronista religioso Gerónimo de Mendieta informa lo siguiente:
{{cita|Esta fundación del Colegio de Santa Cruz se hizo con mucha autoridad, porque se hizo solemne procesión desde S. Francisco de México, donde se juntaron el virrey D. Antonio de Mendoza y el obispo de México D. Fr. Juan Zumárraga, y el obispo de Santo Domingo D. SebastianSebastián RamirezRamírez, presidente que había sido de la real audiencia de México (que aún no era ido), y con ellos toda la ciudad. Predicáronse tres sermones aquel día. El primero predicó el doctor Cervantes<ref>García Icazbalceta señala que Mendieta cometió un error de transcripción; probablemente debería leerse “Cervanes”, refiriéndose al tesorero diocleciano Rafael de Cervanes.<!-- Título generado por un bot --></ref>de S. Francisco, antes que la procesión saliese. El segundo, Fr. Alonso de Herrera, en Santiago, al tiempo de la misa. El tercero, Fr. Pedro de Rivera; todos tres hombres muy doctos y de mucha autoridad, y este último predicó en el refitorio de los frailes de aquel convento de Santiago, donde comieron aquellos señores áa costa del buen Zumárraga.|Gerónimo de Mendieta<ref> Gerónimo de Mendieta, ''Historia eclesiástica indiana'', 4a. ed., ed. de Joaquín García Icazbalceta, México, Editorial Porrúa, 1993, p. 414-415, ils., láms.<!-- Título generado por un bot --></ref>}}
=== Organización ===
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