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Diferencia entre revisiones de «Señalización paracrina»

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{{fusionar desde|Efecto paracrino}}
hvfrliwgrt{´0hw{etya{shytga´8uchiupen el pico
[[File:signal transduction pathways.png|thumb|500px|right|Esquema general de las vías de transducción de señales.]]
rgentina de Terapia Intensiva. [http://www.sati.org.ar/interior.php?contenido=ver_consorcio3.php&consorcio_web=31&id_seccion_trae=122&nombre_link=Sepsis]</ref> La sustancia secretada difunde en dirección de los [[Receptor celular|receptores]] específicos sobre las células adyacentes a la célula que la sintetizó. La liberación paracrina es un tipo de comunicación celular que emplea mensajeros químicos.
 
La '''señalización paracrina''' es una forma de [[señalización celular]] en la cual una célula produce una señal que induce cambios en las células cercanas, alterando el comportamiento o la [[diferenciación celular]] de esas células. Las moléculas conocidas como factores paracrinos difunden sobre distancias relativamente cortas (acción local), a diferencia de los [[sistema endocrino|factores endocrinos]] (hormonas que viajan distancias considerables sobre el sistema circulatorio), [[señalización juxtacrina|interacciones juxtacrinas]], y [[señalización autocrina]].
 
Las células que producen factores paracrinos, los secretan en su ambiente extracelular inmediato. Estos factores, luego viajan a las células cercanas en las cuales el gradiente del factor recibido determina el resultado. Sin embargo la distancia exacta que puede viajar un factor paracrino no se conoce con certeza.
 
A pesar de que la señalización paracrina desencadena un arreglo diverso de respuestas en las células inducidas, la mayor parte de los factores paracrinos utilizan un grupo relativamente pequeño y conservado de [[receptor (bioquímica)|receptores]] y rutas de señalización. De hecho, diferentes órganos en el organismo -e incluso diferentes especies- se sabe que utilizan grupos similares de factores paracrinos en el desarrollo diferencial. Las vías y receptores altamente conservados pueden ser organizados en cuatro familias principales de acuerdo a la similitud de sus estructuras: la familia del [[factor de crecimiento de fibroblastos]] (FGF), la familia ''[[vía de señalización Hedgehog|Hedgehog]]'', la familia [[vía de señalización Wnt|Wnt]], y la [[factor de crecimiento transformante beta|superfamilia TGF-β]]. La unión de un factor parácrino a su respectivo receptor inicia una cascada de transducción de señales, que desencadena diferentes respuestas.
 
== Los factores paracrinos inducen respuestas competentes ==
 
Para que los factores paracrinos puedan inducir una respuesta exitosa en la célula receptora, esta célula debe poseer los receptores adecuados en la membrana celular y estos deben ser viables para recibir las señales, esto se conoce como ser [[competencia natural|competentes]]. Adicionalmente, la célula responsiva debe ser capaz, además, de ser mecanísticamente inducida.
 
== Familia del Factor de Crecimiento de Fibroblastos (FGF) ==
 
Aunque la familia de factores paracrinos FGF tienen un amplio rango de funciones, los mayores descubrimientos soportan la idea de que principalmente estimulan la proliferación y diferenciación celular.<ref name="Gospodarowicz"/><ref name="Rifkin"/> Para desempeñar tan diversas funciones, los FGF pueden ser [[splicing del ARN|ayustados]] en forma alternativa, o incluso tener diferentes [[codón de iniciación|codones de iniciación]], consiguiendo de esta forma crear cientos de diferentes [[isoforma]]s de FGF.<ref name="Lappi"/>
 
Una de las funciones más importantes de los receptores para FGF (FGFR) se encuentra en el desarrollo de las extremidades. Esta señalización involucra nueve isoformas diferentes del receptor obtenidos por ayuste diferencial.<ref name="Ornitz"/> Los ''Fgf''8 y ''Fgf''10 son dos jugadores críticos en el desarrollo de las extremidades. En la iniciación del desarrollo de las extremidades y en el crecimiento de las mismas en ratones, las señales [[axial]]es provenientes del [[mesodermo]] intermedio producen ''Tbx''5, el cual subsecuentemente envía una señal al mesodermo para producir ''Fgf''10. El ''Fgf''10 posteriormente señaliza al [[ectodermo]] que comience la producción de ''Fgf''8, el cual además estimula la producción de ''Fgf''10. La [[deleción]] de ''Fgf''10 provoca ratones sin miembros.<ref name="Logan"/>
 
Además, la señalización paracrina de Fgf es esencial para el desarrollo del ojo de los pollos. El [[ARNm]] del ''fgf''8 aparece localizado en donde se diferencia la [[retina]] neural de la [[copa óptica]]. Estas células se encuentran en contacto con las células del ectodermo externo, las cuales eventualmente se convierten en el [[cristalino]].<ref name="Lappi" />
 
[[Fenotipo]] y supervivencia de los ratones luego del nocaut de algunos genes FGFR:<ref name="Ornitz" />
{| class="wikitable"
|-
! Gen FGFR nocaut !! Supervivencia !! Fenotipo
|-
| ''Fgf''1|| Viable|| Poco claro
|-
| ''Fgf''3|| Viable|| Oído interno, diferenciación esquelética (cola)
|-
| ''Fgf''4|| Letal|| Proliferación de la masa interna de células
|-
| ''Fgf''8|| Letal|| Defecto en la [[gastrulación]], desarrollo del [[sistema nervioso central|SNC]], desarrollo de extremidades
|-
| ''Fgf''10|| Letal|| Desarrollo de múltiples órganos (incluyendo miembros, timo, pituitaria)
|-
| ''Fgf''17|| Viable|| Desarrollo cerebelar
|}
 
=== Vía de los Receptores Tirosina Quinasa (RTK) ===
 
La señalización paracrina a través de los [[factor de crecimiento de fibroblastos|factores de crecimiento de fibroblastos]] (FGF) y sus respectivos receptores (FGFR) hacen uso de la vía de receptores [[tirosina quinasa]]. Esta vía de señalización ha sido muy estudiada, utilizando los ojos de ''[[Drosophila]]'' y los cánceres humanos.<ref name="Fantl,"/>
 
La unión de los FGF a los FGFR [[fosforilación|fosforila]] a la [[quinasa]] inactiva y activa la vía de las RTK. Esta vía comienza en la superficie de la membrana celular, donde un [[ligando]] se une a su receptor específico. Los ligandos que se unen a los RTKs incluyen los [[factores de crecimiento de fibroblastos]], [[factor de crecimiento epidérmico|factores de crecimiento epidérmico]], factores de crecimiento derivados de plaquetas, y [[factor de células madres]].<ref name="Fantl," /> Esto provoca que el receptor transmembrana se dimerice con otro receptor RTK, lo que causa la autofosforilación y el subsecuente cambio conformacional del receptor [[homodímero|homodimerizado]]. Este cambio conformacional activa el sitio quinasa inactivo de cada RTK sobre un residuo de [[tirosina]]. Debido al hecho de que el receptor se extiende atravesando la membrana a partir del ambiente extracelular, a través de la [[bicapa lipídica]], y al interior del [[citoplasma]], la unión del receptor al ligando además causa la transfosforilación del dominio citoplasmático del receptor.<ref name="Yarden,"/>
 
Una [[proteína adaptadora]] (tal como la SOS) reconoce a la tirosina fosforilada en el receptor. Esta proteína funge como puente que conecta al RTK a una proteína intermedia (tal como la GNRP), comenzando la cascada de señalización intracelular. Mientras tanto, la proteína intermedia estimula a la Ras unida a [[GDP]] para formar Ras activa unida a GTP. La GAP eventualmente regresa a la Ras a su estado inactivo. La activación de la [[Subfamilia Ras|Ras]] tiene el potencial de iniciar tres vías de señalización corriente abajo: la vía Ras→Raf→MAP quinasa, la vía de la quinasa PI3, y la vía de la Ral. Cada vía conduce a la activación de factores de transcripción los cuales ingresan al núcleo para alterar la expresión de genes.<ref name="Katz,"/>
 
[[File:MAPKpathway diagram.svg|thumb|right| Diagrama que muestra los componentes fundamentales de una vía de transducción de señales. <!-- See the [[MAPK/ERK pathway]] article for details. -->]]
 
==== El receptor RTK y el cáncer ====
 
Se ha demostrado que la señalización paracrina de factores de crecimiento entre células vecinas exacerba la [[carcinogénesis]]. De hecho las formas mutantes de RTK desemparejados pueden desempeñar un rol causal en varios tipos diferentes de cáncer. Los [[protooncogen]]es Kit codifican para un receptor de tipo tirosina quinasa cuyo ligando es una proteína paracrina llamada [[factor de célula stem]] (SCF), el cual es importante en la [[hematopoyesis]] (la génesis de las células de la sangre).<ref name="Zsebo"/> El receptor Kit y los receptores tipo tirosina quinasa relacionados de hecho son inhibitorios y suprimen efectivamente el disparo del receptor. Las formas mutantes del recepto Kit, las cuales se disparan constitutivamente en forma independiente a la unión con su ligando, se han encontrado en varios tipos de neoplasias malignas.<ref name="Rönnstrand"/>
==== Vía del RTK y cáncer ====
 
Las investigaciones sobre [[cáncer de tiroides]] han contribuido a la noción de que la señalización paracrina podría ayudar a crear un microambiente dentro de los tumores. La [[transcripción]] de [[quimiocina]]s se encuentra regulada a la alza cuando la proteína Ras se encuentra en su estado basal unida a GTP. Las quimiocinas se liberan entonces de las células, libres para unirse a otra célula cercana. La señalización parácrina entre células vecinas crea este [[bucle de retroalimentación]] positiva. De esta forma, la transcripción constitutiva de proteínas reguladas a la alza forma un ambiente ideal para el desarrollo de los tumores.<ref name="Mellilo"/> Efectivamente, la unión de múltiples ligandos al receptor RTK sobreestimula la vía Ras-Raf-MAPK, la cual sobreexpresa la capacidad [[mitosis|mitogénica]] e invasiva de las células.<ref name="Kolch "/>
 
=== Vía Jak-STAT ===
 
Además de a la vía RTK, los [[factores de crecimiento de fibroblastos]] pueden activar también a la cascada de señalización Jak-STAT. En lugar de contener dominios tirosina quinasa asociados covalentemente, los receptores Jak-STAT forman complejos no covalentes con las tirosina quinasas de la clase Jak ([[Janus quinasa]]). Esta clase de receptores se unen por ejemplo a la [[eritropoyetina]] (importante para la [[eritropoyesis]]), [[trombopoyetina]] (importante para la formación de [[plaqueta]]s, e [[interferón]] (importante para la función inmune mediada por células).<ref name="Aaronson"/>
 
Luego de la dimerización de los receptores de citoquinas que sigue a la unión a sus ligandos, los receptores Jak se transfosforilan uno a otro. Las fosfotirosinas resultantes atraen a proteínas STAT. Las proteínas STAT se dimerizan e ingresan al núcleo para actuar como [[factores de transcripción]] alterando la expresión de genes.<ref name="Aaronson"/> En particular las proteínas STAT transcriben genes que contribuyen a la proliferación y supervivencia celular, tales como los genes [[myc]].<ref name="Rawlings"/>
 
Fenotipo y supervivencia de [[Mus musculus|ratones]] luego del noqueo de algunos genes Jak o STAT:<ref name="O’Shea"/>
 
{| class="wikitable"
|-
! Gen noqueado !! Supervivencia !! Fenotipo
|-
| Jak1|| Letal|| Déficits neurológicos
|-
| Jak2|| Letal|| Fallas en la eritropoyesis
|-
| Stat1|| Viable|| Enanismo humano y síndromes de [[craneosinostosis]]
|-
| Stat3|| Letal|| Fenotipos de tejidos específicos
|-
| Stat4|| Viable|| Diferenciación defectuosa de Th1 dependiente de IL-12, aumento en la susceptibilidad a patógenos intracelulares
|}
 
==== Vías Jak-STAT aberrantes y mutaciones óseas ====
 
La vía Jak-STAT es un instrumento fundamental en el desarrollo de las extremidades, específicamente en su capacidad para regular el crecimiento óseo a través de la señalización parácrina por medio de citoquinas. Sin embargo las mutaciones en esta vía, han sido implicadas en varias formas de enanismo: enanismo [[acondroplasia|acondroplásico]] (viable) y [[displasia tanatofórica]] (letal).<ref name="Bonaventure,"/> Esta última es debido a una mutación en el gen del [[factor de crecimiento de fibroblastos]], que causa una activación prematura y constitutiva del factor de transcripción [[Stat1]]. Como resultado la división de los [[condrocito]]s termina prematuramente, resultando en un enanismo letal. Las células de las placas de crecimiento de costillas y miembros no lo transcriben. Como resultado, la incapacidad de la caja torácica para expandirse evita que el feto pueda acomodar los órganos del tórax y en caso de llegar al nacimiento evita que pueda respirar.<ref name="Shiang,"/>
 
==== La vía Jak-STAT y el cáncer ====
 
Las investigaciones es las vías de señallización Jak-STAT revelaron su potencial en la activación de comportamiento invasivo de las células [[epitelio|epiteliales]] ováricas. Esta transición de epitelial a [[mesénquima|mesenquimal]] es altamente evidente en las [[metástasis]].<ref name="Kalluri"/> La señalización paracrina a través de la vía Jak-STAT es ncesaria para la transición de células epiteliales estáticas a células mesenquimatosas móviles, las cuales son capaces de invadir los tejidos aledaños. Hasta el momento se ha encontrado que sólo la vía Jak-STAT es capaz de inducir células migratorias.<ref name="Silver"/>
 
== Familia ''hedgehog'' ==
 
La [[Vía de señalización hedgehog|familia de proteínas hedgehog]] se encuentra involucrada en la inducción de los tipos celulares y en la creación de límites de tejidos y patrones; y se encuentran en todos los organismos bilaterales. Las proteínas hedgehog fueron descubiertas por primera vez y estudiadas en ''[[Drosophila]]''. Las proteínas hedgehog producen señales clave para el establecimiento y desarrollo de los miembros, el plan general de construcción del organismo de las mosquitas de la fruta; como así también en la [[homeostasis]] de los tejidos adultos, se encuentran involucradas en la [[embriogénesis]] tardía y en la [[metamorfosis]]. Se han encontrado al menos tres homólogos de las proteínas hedgehog en los [[vertebrado]]s: la ''sonic hedgehog'', ''desert hedgehog'' e ''indian hedgehog''. La proteína ''sonic hedgehog'' (SHH) posee varios roles en el desarrollo de los vertebrados, donde media la señalización y regulación de la organización del sistema nervioso central, extremidades y la polaridad en la embriogénesis de los [[somites]]. La proteína ''desert hedgehog'' (DHH) se expresa en las [[célula de Sertoli|células de Sertoli]], las que participan en la [[espermatogénesis]]. Finalmente la proteína ''indian hedgehog'' (IHH) se expresa en intestino y cartílago, donde desempeña un importante papel en el crecimiento óseo posnatal.<ref name="pmid11731473"/><ref name="pmid7589793"/><ref name="Hedgehog Signaling Pathway"/>
 
=== Vía de señalización ''hedgehog'' ===
 
[[File:HedgehogCiR.svg|thumb|left| Producción del represor transcripcional CiR cuando Hh no se encuentra unido a ''Patched''. En el diagrama, "P" representa al [[fosfato]].]]
[[File:HedgehogActive.svg|thumb|right| Cuando Hh se encuentra unido a ''Patched'' (PTCH), la proteína Ci está capacitada para actuar como un factor de transcripción en el núcleo.]]
 
Los miembros de la familia de proteínas ''Hedgehog'' actúan por medio de la unión a un receptor "''[[Patched]]''" transmembrana, el cual se encuentra unido a la proteína "''[[Smoothened]]''", por medio de la cual la señal ''Hedgehog'' puede ser transducida. En ausencia de Hedgehog, el receptor ''Patched'' inhibe la acción de ''Smoothened''. La inhibición de ''Smoothened'' produce que el complejo formado por las proteínas [[proteína ci protein|Cubitus interruptus]] (Ci), ''Fused'', y ''Cos'' que se encuentra unido a los [[microtúbulo]]s permanezca intacto. En esta conformación, la proteína Ci se escinde de forma tal que una porción de la proteína se capacita para entrar al núcleo y actuar como un [[represor]] transcripcional. En presencia de ''Hedgehog'', ''Patched'' ya no es capaz de inhibir a ''Smoothened''. Luego la proteína ''Smoothened'' activa es capaz de inhibir a la [[Proteín quinasa A|PKA]] y ''Slimb'', de forma tal que la proteína Ci no resulta escindida. Esta proteína Ci intacta puede ingresar al núcleo, asociada con la proteína CPB y actuar como activador transcripcional, induciendo la expresión de los genes que responden a Hedgehog.<ref name="Hedgehog Signaling Pathway"/><ref name="pmid9729722"/><ref name="pmid12200154"/>
 
=== Vía de señalización Hedgehog y cáncer ===
 
La vía de señalización Hedgehog es crítica para un apropiado bosquejado y orientación de los tejidos durante el desarrollo normal de la mayor parte de los animales. Las proteínas Hedgehog inducen la [[proliferación celular]] de ciertos tipos celulares y la diferenciación de otros. La activación aberrante de la vía Hedgehog ha sido implicada en varios tipos de cáncer, en particual de los [[carcinomas de células basales]]. Esta activación descontrolada de las proteínas Hedgehog puede ser causada por mutaciones en la vía de la señal, la cual puede ser independiente de [[ligando]], o una mutación que causa la sobreexpresión de la proteína Hedgehog, la cual es dependiente del ligando. Esta conexión entre la vía de señalización Hedgehog y los cánceres humanos pueden resultar providenciales para una posible intervención terapéutica como así para el tratamiento de estos tipos de cáncer. La vía de señalización Hedgehog se encuentra involucrada en la regulación normal de las poblaciones de [[células madre]], y es necesaria para la regeneración y crecimiento de los órganos dañados. Esta puede ser otra posible ruta para la tumorogénesis involucrando a la vía Hedgehog.<ref name="pmid15744048"/><ref name="pmid17062662"/><ref name="pmid11357142"/>
 
== Familia Wnt ==
 
[[File:Wnt signaling in biological signal transduction.svg|thumbnail|Diagrama de las tres principales vías de señalización Wnt en transducción biológica de señales.]]
 
La familia de [[proteína Wnt|proteínas Wnt]] incluye un gran número de [[glicoproteína]]s ricas en [[cisteína]]. Las proteínas Wnt activan cascadas de transducción de señales por medio de tres diferentes vías, la vía Wnt canónica, la vía Wnt no canónica de polaridad celular planar, y la vía no canónica Wnt/{{fq|Ca|2+}}. Las proteínas Wnt parecen controlar un amplio rango de procesos de desarrollo y han mostrado ser necesarias para el control de la orientación del [[huso acromático]], polaridad celular, adhesión mediada por [[caderina]]s, y desarrollo temprano de embriones de muchos organismos diferentes. Las investigaciones actuales han indicado que la desrregulación de la señalización Wnt desempeña un rol en la formación de tumores, porque a nivel celuar, las proteínas Wnt a menudo regulan la [[proliferación celular]], morfología celular, [[motilidad]] celular, y destino celular.<ref name="pmid9407023"/>
 
=== Vía de señalización Wnt canónica ===
 
[[File:Canonical Wnt pathway without Wnt..jpg|thumb|Vía de señalización Wnt, sin Wnt.|right]]
 
En la [[Vía WNT|vía canónica]], las proteínas Wnt se unen a su receptor transmembrana de la familia de proteínas ''[[Frizzled]]''. La unión de Wnt a las proteínas Frizzled activa a la proteína ''[[Dishevelled]]''. En su estado activo al proteína ''Dishevelled'' inhibe la actividad de la enzima glicógeno sintasa quinasa 3 ([[GSK3]]). Normalmente la GSK3 activa previene al disociación de la β-catenina de la proteína [[Adenomatous polyposis coli|APC]], lo que deseboco la degradación de la [[β-catenina]]. De esta forma la GSK3 inhibida, permite a la β-catenina disociarse de la APC, acumularse, y migrar hacia el núcleo. En el núcleo la β-catenina se asocia al [[factor de transcripción]] Lef/Tcf, el cual se encuentra funcionando como un represor del ADN, inhibiendo al transcripción de los genes a los que se encuentra unido. La unión de la β-catenina al Lef/Tcf funciona como un activador de la transcripción, activando la transcripción de los genes que responden a Wnt.<ref name="ncbi.nlm.nih.gov"/><ref name="Chen, X. P.M"/><ref name="Wnt signal transduction pathways."/>
 
=== Vías de señalización Wnt no canónicas ===
 
Las vías de señalización Wnt no canónicas proveen una vía de transducción para Wnt que no involucra a la [[β-catenina]]. En las vías no canónicas, Wnt afecta al [[citoesqueleto]] de [[actina]] y [[microtúbulo]]s como así también a la [[transcripción génica]].
 
==== La vía no canónica de Polaridad Celular Planar (PCP) ====
 
[[File:Noncanonical Wnt PCP Pathway.jpg|thumb|Vía no canónica de polaridad planar celular.|left]]
 
La vía no canónica PCP regula la morfología celular, la división celular y la motilidad celular. En esta vía, nuevamente, las proteínas Wnt se unen a ''Frizzled'' y la activan, de tal forma que ''Frizzled'' activa a la proteína ''Dishevelled'' que se encuentra anclada a la membrana celular por medio de una proteína ''[[Prickle]]'' y una proteína Stbm transmembrana. La proteína ''Dishelvelled'' activada a su vez activa la proteína RhoA (una [[GTPasa]]) a través del activador de [[morfogénesis 1]] asociado a Dishelvelled (Daam1) y la [[proteína Rac]]. La proteína RohA activada se encuentra de esta forma capacitada para inducir cambios en el citoesqueleto activando a la quinasa asociada a RohA (ROCK), y de esta forma afectar directamente a la transcripción de genes. La Rac activada puede inducir directamente cambios en el citoesqueleto y afectar a la transcripción de genes a través de la activación de JNK.<ref name="ncbi.nlm.nih.gov"/><ref name="Chen, X. P.M"/><ref name="Wnt signal transduction pathways."/>
 
==== La vía no canónica Wnt/{{fquim|Ca|2+}} ====
 
[[File:Noncanonical Wnt calcium pathway.jpg|thumb|Vía no canónica Wnt/calcio.|right]]
 
La vía no canónica Wnt/{{fquim|Ca|2+}} regula los niveles intracelulares de [[calcio]]. En esta vía nuevamente Wnt se una a ''Frizzled'' y la activa. Sin embargo, en este caso la proteína ''Frizzled'' activada provoca que una proteína G acoplada active a una [[fosfolipasa]] (PLC), la cual interactúa con [[PIP2|{{fquim|PIP|2}}]] y lo escinde en [[diacilglicerol|DAG]] e [[inositol trifosfato|{{fq|IP|3}}]]. El {{fq|IP|3}} puede luego unirse a un receptor en el [[retículo endoplasmático]] para inducir la liberación intracelular de los depósitos de calcio, para de esta forma inducir la expresión de genes dependiente de calcio.<ref name="ncbi.nlm.nih.gov"/><ref name="Chen, X. P.M"/><ref name="Wnt signal transduction pathways."/>
 
=== Vía de señalización Wnt y cáncer ===
 
Las vías de señalización Wnt son críticas en la comunicación y señalización célula-célula durante la embriogénesis y el desarrollo normal y es necesario para el mantenimiento del tejido adulto; por lo tanto no es difícil entender por qué una disrupción en las vías de señalización Wnt puede promover la aparición de [[enfermedad degenerativa|enfermedades degenerativas]] y [[cáncer]].
 
Las vías de señalización Wnt son complejas, implican a varios elementos diferentes y por lo tanto poseen numerosas dianas donde pueden presentarse defectos en la regulación. Las mutaciones que provocan una activación constitutiva de las vías Wnt pueden desembocar en la formación de tumores y cáncer. La activación aberrante de las vías Wnt pueden aumentar la proliferación celular. Las investigaciones actuales se encuentran centradas en la acción de las vías Wnt en la regulación de la elección de las células madres entre proliferar o autorenovarse. Esta acción de las vías Wnt en el posible control y mantenimiento de las células madre, puede proveer un posible tratamiento para los tipos de cáncer que exhiben un comportamiento Wnt aberrante.<ref name="pmid15473860"/><ref name="pmid12707770"/><ref name="pmid17873378"/>
 
== Superfamilia TGF-β ==
 
Los “[[factor de crecimiento transformante|Factores de Crecimiento Transformantes]]” (TGF-''Transforming Growth Factor'') son una familia de proteínas que comprende a 33 miembros cada uno de los cuales es un polipéptido dimérico secretado que regulan el desarrollo.<ref name="DoijournalpgenMissing"/> Muchos procesos de desarrollo se encuentran bajo su control, entre ellos la gastrulación, simetría axial del organismo, morfogénesis de los órganos, y homeostasis de los tejidos adultos.<ref name="pmid12040180"/> Todos los ligandos [[TGF-β]] se unen ya sea a receptores de tipo I o tipo II, para crear complejos heterotetraméricos.<ref name="Wrana, J. L. 2008 pp. 179-202"/>
 
=== Vía TGF-β ===
 
La [[vía de señalización TGB beta]] regula muchos procesos celulares que intervienen en el desarrollo del embrión y en el funcionamiento del organismo adulto, incluyendo [[crecimiento celular]], [[diferenciación celular|diferenciación]], [[apoptosis]], y [[homeostasis]]. Existen cinco tipos de receptores de tipo II y siete receptores de tipo I tanto en humanos como en otros mamíferos. Estos receptores se conocen como "quinasas de especificidad dual" debido a que su dominio quinasa citoplasmático posee una actividad [[tirosina quinasa]] débil, pero una potente actividad quinasa de [[serina]]/[[treonina]].<ref name="isbn978-1-4020-4709-1"/> Cuando un ligando de la superfamilia TGB-β se une a un receptor de tipo II, este recluta a los receptores de tipo I y los activa fosforilando los residuos serina y treonina en su caja "GS".<ref name="pmid12154066"/> Esto produce un complejo d activación que puede luego fosforilar a las proteínas SMAD por medio de fosrorilación.
 
[[File:SMAD apoptosis.svg|framed|right|200px|Vía de señalización SMAD activada por TGF-β]]
 
=== Vía SMAD ===
 
Existen tres clases de SMADs:
 
# SMADs reguladas por receptor ([[R-SMAD]])
# SMADs de mediador común (Co-SMAD)
# SMADs inhibitorias ([[I-SMAD]])
 
Ejemplos de SMADs de cada clase:<ref name="pmid11779503"/><ref name="pmid9214508"/><ref name="pmid11483516"/>
 
{| class="wikitable"
|-
! Class !! SMADs
|-
| [[R-SMAD]]|| [[SMAD1]], [[SMAD2]], [[SMAD3]], [[SMAD5]] y [[SMAD8/9]]
|-
| Co-SMAD || [[SMAD4]]
|-
| [[I-SMAD]]|| [[SMAD6]] y [[SMAD7]]
|}
 
La superfamilia TGF-β activa a los miembros de la familia [[SMAD]], las cuales funcionan como factores de transcripción. Específicamente, el receptor tipo I, activado por el receptor tipo II, fosforila a las [[R-SMAD]]s que posteriormente se une a la co-SMAD, [[SMAD4]]. Las R-SMAD/Co-SMAD forman un complejo con la [[importina]] e ingresa al núcleo, donde actúan como [[factor de transcripción|factores de transcripción]] ya sea regulando a la alza o a la baja la expresión de sus genes objetivo.
 
Algunos ligandos TGF-β específicos desembocan en la activación ya sea de las [[R-SMAD]]s SMAD2/3 o de las SMAD1/5. Por ejemplo, cuando la [[activina]], [[NODAL]], o [[factor de crecimiento transformante beta|TGF-β]] se unen a los receptores, el complejo receptor fosforilado es capaz de activar a la [[SMAD2]] y [[SMAD3]] fosforilándolas. Sin embargo, cuando un ligando BMP se une a su receptor, el complejo receptor fosforilado activa a la [[SMAD1]] y la [[SMAD5]]. Luego los complejos SMAD 2/3 o SMAD 1/5 forman un dímero complejo con [[SMAD4]] y se convierten en [[factor de transcripción|factores de transcripción]]. Aunque hay muchos [[R-SMAD]]s involucrados en la vía, sólo existe un co-SMAD, el [[SMAD4]].<ref name="pmid18000526"/>
 
=== Vía No-SMAD ===
<!--
Non-Smad signaling proteins contribute to the responses of the TGF-β pathway in three ways. First, non-Smad signaling pathways phosphorylate the Smads. Second, Smads directly signal to other pathways by communicating directly with other signaling proteins, such as kinases. Finally, the TGF-β receptors directly phosphorylate non-Smad proteins.<ref>{{cite journal |doi=10.1242/jcs.02554 |title=Non-Smad TGF-β signals |year=2005 |last1=Moustakas |first1=Aristidis |last2=Heldin |first2=Carl-Henrik |journal=Journal of Cell Science |volume=118 |issue=16 |pages=3573–84 |pmid=16105881}}</ref>
 
=== Members of TGF-β superfamily ===
 
====1. TGF-β family ====
 
This family includes [[TGFβ1|TGF-β1]], [[TGFβ2|TGF-β2]], [[TGFβ3|TGF-β3]], and TGF-β5. They are involved in positively and negatively regulation of [[cell division]], the formation of the [[extracellular matrix]] between cells, [[apoptosis]], and [[embryogenesis]]. They bind to [[TGF-beta receptor type-2|TGF-β type II receptor]] (TGFBRII).
 
TGF-β1 stimulates the synthesis of [[collagen]] and [[fibronectin]] and inhibits the degradation of the [[extracellular matrix]] degradation. Ultimately, it increases the production of extracellular matrix by [[epithelial cells]].<ref name="Wrana, J. L. 2008 pp. 179-202"/>
TGF-β proteins regulate epithelia by controlling where and when they branch to form kidney, lung, and salivary gland ducts.<ref name="Wrana, J. L. 2008 pp. 179-202"/>
 
==== 2. Bone Morphogenetic Protein (BMPs) family ====
 
Members of the BMP family were originally found to induce [[bone formation]], as their name suggests. However, BMPs are very multifunctional and can also regulate [[apoptosis]], [[cell migration]], [[cell division]], and [[Cellular differentiation|differentiation]]. They also specify the anterior/posterior axis, induce growth, and regulate [[homeostasis]].<ref name="DoijournalpgenMissing" />
 
The BMPs bind to the [[BMPR2|bone morphogenetic protein receptor type II]] (BMPR2). Some of the proteins of the [[Bone morphogenetic protein|BMP]] family are [[BMP4]] and [[BMP7]]. [[BMP4]] promotes bone formation, causes cell death, or signals the formation of [[epidermis (skin)|epidermis]], depending on the tissue it is acting on. [[BMP7]] is crucial for kidney development, sperm synthesis, and neural tube polarization. Both [[BMP4]] and [[BMP7]] regulate mature ligand stability and processing, including degrading ligands in lysosomes.<ref name="DoijournalpgenMissing" /> BMPs act by diffusing from the cells that create them.<ref>{{cite journal |doi=10.1016/S0960-9822(01)00684-4 |title=Action Range of BMP is Defined by Its N-Terminal Basic Amino Acid Core |year=2002 |last1=Ohkawara |first1=Bisei |last2=Iemura |first2=Shun-Ichiro |last3=Ten Dijke |first3=Peter |last4=Ueno |first4=Naoto |journal=Current Biology |volume=12 |issue=3 |pages=205–9 |pmid=11839272}}</ref>
 
==== Other members of TFG-β superfamily====
 
* [[VG-1|Vg1 Family]]
* [[Activin and inhibin|Activin Family]]
** Involved in [[embryogenesis]] and [[osteogenesis]]
** Regulate [[insulin]] and [[pituitary]], gonadal, and [[hypothalamic]] hormones
** Nerve cell survival factors
**3 Activins: [[Activin and inhibin|Activin A]], [[Activin and inhibin|Activin B]] and [[Activin and inhibin|Activin AB]].
* [[Glial cell line-derived neurotrophic factor|Glial-Derived Neurotrophic Factor (GDNF)]]
** Needed for kidney and [[enteric neuron]] [[Cell differentiation|differentiation]]
* [[Anti-Müllerian hormone|Müllerian Inhibitory Factor]]
** Involved in mammalian sex determination
* [[Nodal (protein)|Nodal]]
** Binds to [[ACVR2B|Activin A Type 2B receptor]]
** Forms receptor complex with [[ACVR1B|Activin A Type 1B receptor]] or with [[ACVR1C|Activin A Type 1C receptor]].<ref>{{cite journal |doi=10.1074/jbc.M400641200 |title=Nodal and ALK7 Inhibit Proliferation and Induce Apoptosis in Human Trophoblast Cells |year=2004 |last1=Munir |first1=Sadia |journal=Journal of Biological Chemistry |volume=279 |issue=30 |pages=31277–86 |pmid=15150278 |last2=Xu |first2=Guoxiong |last3=Wu |first3=Yaojiong |last4=Yang |first4=Burton |last5=Lala |first5=Peeyush K. |last6=Peng |first6=Chun}}</ref>
*[[Growth and differentiation factor|Growth and differentiation factors (GDFs)]]
 
===Summary table of TFG-β signaling pathway===
 
{| class="wikitable"
!style="background:Gray; color:white"|TGF Beta superfamily ligand !!style="background:#FFC0CB; color:Black"| [[TGF beta receptor 2|Type II Receptor]] !!style="background:#F7931D; color:white" |[[TGF beta receptor 1|Type I Receptor]] !!style="background:#DDA0DD; color:white" | [[R-SMAD]]s !!style="background:Yellow; color:black" | Co-SMAD !!style="background:Turquoise; color:Black"|Ligand Inhibitors
|-
! [[Activin and inhibin|Activin A]]
|[[ACVR2A]]
|[[ACVR1B]] (ALK4)
|[[SMAD2]], [[SMAD3]]
|[[SMAD4]]
|[[Follistatin]]
|-
! [[GDF1]]
|[[ACVR2A]]
|[[ACVR1B]] (ALK4)
|[[SMAD2]], [[SMAD3]]
|[[SMAD4]]
|
|-
! [[GDF11]]
|[[ACVR2B]]
|[[ACVR1B]] (ALK4), [[TGFβRI]] (ALK5)
|[[SMAD2]], [[SMAD3]]
|[[SMAD4]]
|
|-
![[Bone morphogenetic proteins]]
|[[BMPR2]]
|[[BMPR1A]] (ALK3), [[BMPR1B]] (ALK6)
|[[SMAD1]] [[SMAD5]], [[SMAD8]]
|[[SMAD4]]
|[[Noggin (protein)|Noggin]], [[Chordin]], [[DAN (protein)|DAN]]
|-
![[Nodal (protein)|Nodal]]
|[[ACVR2B]]
|[[ACVR1B]] (ALK4), [[ACVR1C]] (ALK7)
||[[SMAD2]], [[SMAD3]]
|[[SMAD4]]
|[[Lefty (protein)|Lefty]]
|-
![[Transforming growth factor beta|TGFβs]]
|[[TGFβRII]]
|[[TGFβRI]] (ALK5)
||[[SMAD2]], [[SMAD3]]
|[[SMAD4]]
|[[LTBP1]], [[THBS1]], [[Decorin]]
|}
-->
 
== Ejemplos ==
Muchos de los agentes [[autocrino]]s son también paracrinos.
* Factores de la coagulación sanguínea
* [[Factor de crecimiento]]
* [[Interleucina-1]] y [[Interleucina-2|2]]
* [[Somatostatina]]
* [[Histamina]]
 
== Referencias ==
Los [[factor de crecimiento|factores de crecimiento]] y [[factor de coagulación|factores de coagulación]] son agentes de señalización paracrinos. La acción local de la señalización de los factores de crecimiento desempeña un papel especialmente importante en el desarrollo de los tejidos. Además el [[ácido retinoico]], la forma activa de la [[vitamina A]]; actúa en forma de factor paracrino regulando la expresión de genes durante el desarrollo embrional en los animales superiores.<ref name="Duester"/>
{{Listaref}}
 
En los insectos, la [[Allostatina]] controla el crecimiento por medio de una acción parácrina en la [[Corpus allatum|corpora allata]].{{citation needed|date=February 2013}}
 
En los organismos maduros, la señalización paracrina se encuentra involucrada en las respuestas a [[alérgeno]]s, reparación de tejidos, formación de [[cicatriz|tejido cicatrizal]], y [[coagulación]] de la sangre.{{Citation needed|date=September 2009}}
 
 
== Véase también ==
*[[Señalización autócrina]]
*[[Sistema endocrino]]
*[[Hormona local]]
*[[Regulador parácrino]]
*[[Comunicación celular]]
<!-- *[[Crosstalk (biology)]]
*[[MAPK/ERK pathway|MAPK signaling pathway]]
*[[Wnt signaling pathway]]
*[[Hedgehog (cell signaling)|Hedgehog signaling pathway]]
*[[TGF beta signaling pathway]]
*[[JAK-STAT signaling pathway]]
*[[cAMP dependent pathway]]
*[[Signal transduction]]
*[[Lipid signaling]]
*[[Netpath]] – A curated resource of signal transduction pathways in humans
*[[International q-bio Conference on Cellular Information Processing]] -->
 
==Referencias==
 
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<ref name="pmid11779503">{{cite journal |doi=10.1016/S1097-2765(01)00421-X |title=Crystal Structure of a Phosphorylated Smad2 |year=2001 |last1=Wu |first1=Jia-Wei |last2=Hu |first2=Min |last3=Chai |first3=Jijie |last4=Seoane |first4=Joan |last5=Huse |first5=Morgan |last6=Li |first6=Carey |last7=Rigotti |first7=Daniel J. |last8=Kyin |first8=Saw |last9=Muir |first9=Tom W. |journal=Molecular Cell |volume=8 |issue=6 |pages=1277–89 |pmid=11779503 |last10=Fairman |first10=Robert |last11=Massagué |first11=Joan |last12=Shi |first12=Yigong}}</ref>
 
<ref name="pmid9214508">{{cite journal |doi=10.1038/40431 |year=1997 |last1=Pavletich |first1=Nikola P. |last2=Hata |first2=Yigong |last3=Lo |first3=Akiko |last4=Massagué |first4=Roger S. |last5=Pavletich |first5=Joan |journal=Nature |volume=388 |issue=6637 |pages=87–93 |pmid=9214508 |title=A structural basis for mutational inactivation of the tumour suppressor Smad4}}</ref>
 
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<ref name="pmid18000526">{{cite journal |doi=10.1038/nrm2297 |title=TGFβ–SMAD signal transduction: Molecular specificity and functional flexibility |year=2007 |last1=Schmierer |first1=Bernhard |last2=Hill |first2=Caroline S. |journal=Nature Reviews Molecular Cell Biology |volume=8 |issue=12 |pages=970–82 |pmid=18000526}}</ref>
 
 
 
<ref name="Duester">{{cite journal |last1=Duester |first1=Gregg |title=Retinoic acid synthesis and signaling during early organogenesis |journal=Cell |volume=134 |issue=6 |pages=921–31 |date=September 2008 |pmid=18805086 |pmc=2632951 |doi=10.1016/j.cell.2008.09.002}}</ref>
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