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Tityustoxina

La tityustoxina es una toxina hallada en el veneno de los escorpiones de la subfamilia Tityinae. Esta toxina se une a los canales iónicos de sodio y potasio dependientes de voltaje, lo cual causa la despolarización de las células excitables y, en consecuencia, un complejo síndrome neuroendocrino con síntomas entre los que se incluyen sialorrea, lagrimación y rinorrea.

Fuentes editar

Los escorpiones se encuentran distribuidos en seis familias. De estas, solo la familia Buthidae resulta peligrosa para los humanos. Dentro de esta familia, la subfamilia Titynae causa la mayor cantidad de emponzoñamientos en humanos.[1]​ Estas especies se encuentran en Brasil (Tityus serrulatus, Tityus bahiensis y Tityus stigmurus), en el norte y sur de Venezuela (Tityus discrepans),[2]​ y norte y centro de Argentina (Tityus trivittatus, Tityus confluens). El veneno de Tityus serrulatus es el más potente entre todos ellos.[1]​

Bioquímica editar

El veneno en crudo de T. serrulatus contiene varias toxinas. Algunos de los más potentes derivados de este veneno son las neurotoxinas conocidas como tityustoxina y la toxina Ts-g.[3]​ Se considera que dos tipos de toxinas son las responsables de los principales efectos tóxicos: la toxina gama (una toxina de tipo β) y la tityustoxina (TsTX, una toxina de tipo α), ambos tipos de toxina tienen una afinidad específica por los canales de sodio.[4]​ Otros tipos de toxina de este veneno son: TsTX-kα, un péptido de 37 aminoácidos,[5]​ la toxina gamma (TsTX-γ) y la TsTX-I que con 61 aminoácidos es la principal neurotoxina de este veneno. La TsTX-Kβ posee una cadena de mayor longitud.[2]​ Los péptidos que actúan bloqueando a los canales de potasio son polipéptidos de cadena simple de unos 30 a 40 aminoácidos con tres puentes disulfuro intracatenarios.[6]​ La toxina con cuatro puentes disulfuro se conoce como TsTX-IV. Esta toxina contiene 41 residuos de aminoácidos.[2]​

Sitio de acción editar

  • Actúan sobre los canales de Na+
    : TsTX-γ y TsTX-I.[2]​
  • Actúan sobre los canales de K+
     activados por Ca2+
    : TsTX-Kβ y TsTX-IV. El último posee una alta afinidad. La TsTx-IV bloquea a los canales de K+
     activados por Ca2+
     de alta conductancia.[2]​

Mecanismo de acción editar

De interés resultan dos tipos de toxinas:

  • Las toxinas α-escorpiónicas se unen en el sitio 3 entre el segmento S3 y S4 del Dominio IV de la subunidad alfa del canal de sodio, disminuyendo la velocidad de inactivación y aumentando el pico de corriente sin provocar cambios en el tiempo al cual aparece el pico.[4]​ Esto provoca la despolarización celular causando a su vez la apertura de canales de calcio permitiendo la entrada de una corriente de Ca2+
    , lo que desencadena la liberación de ACh.[7]​ Tanto las curvas de activación como de inactivación en el estado estacionario se desplazan hacia potenciales más negativos.[4]​
  • Las toxinas β-escorpiónicas se unen en el sitio 4 entre el segmento S3 y S4 del Dominio II del canal de sodio, desplazando la activación de las corrientes de Na1 (INa) hacia potenciales más negativos.[8]​[9]​

La tityustoxina provoca una despolarización celular, activando a los canales de Na+
 y aumentando la captación de Na+
 lo cual afecta la captación de Ca2+
 lo cual a su vez puede aumentar la liberación de acetilcolina en la corteza cerebral.[7]​

La TsTX-I, Ts1 o toxina gamma es una toxina de tipo β que se une al sito 4 del receptor y desplaza la dependencia de voltaje de activación del canal de sodio hacia poteciales más negativos,[9]​ la TsTX-Ka bloquea selectivamente a los canales de K+
 dependientes de voltaje en los sinaptosomas.[10]​[11]​[12]​

Toxicidad editar

El veneno de Tityus serrulatus es la más potente de las toxinas de este género.[3]​ La tityustoxina-1, TsTX-I es la más tóxica de entre las neurotoxinas presentes en este veneno, con una LD50 en ratones de 76 ± 9 y 1.1 ± 0.3 µg/kg intravenosa e intracisternal, respectivamente. Esto ha permitido identificación de TsTX-I como un potente componente del veneno de T. serrulatus y su caracterización como la principal y más potente neurotoxina de este veneno.[1]​ Los efectos de envenenamiento causados por el veneno de T. serrulatus incluyen sialorrea, lagrimación y rinorrea.[3]​ y pancreatitis aguda.[1]​ Cuando el veneno actúa provoca la liberación de catecolaminas desde las glándulas adrenales y las terminales nerviosas posganglionares y acetilcolina desde las terminales nerviosas ganglionares y posganglionares. El veneno entero y las toxinas aisladas también provocan la liberación de otros neurotransmisores.[1]​ En ratas, la Tityustoxina causa dramáticos efectos en los sistemas circulatorios y respiratorios, consistentes en hipotensión, taquipnea, hiperpnea, y respiración atáxica y dificultosa. A continuación de estos efectos iniciales, 5 o 10 µg de TsTX inducen hipertensión e hiperpnea. Una dosis mayor produce apnea y muerte aproximadamente 70 minutos más tarde.[13]​

Tratamiento editar

El edema de pulmón inducido por la TsTX se bloquea por 170 mg/Kg de fenobarbital.[14]​ Los anticuerpos anti-TsNTxP muestran actividad cruzada contra las toxinas de escorpión y han demostrado in vitro tener capacidad neutralizante. Por lo tanto esta proteína emerge como un potente candidato para la producción de antisueros para ser utilizado en el tratamiento de las picaduras de escorpión. La proteína recombinante no tóxica induce un nivel de anticuerpos circulantes lo suficientemente elevados como para neutralizar los efectos de las toxinas de Tityus y es un buen candidato para utilizarse en la producción de una nueva generación de anticuerpos policlonales neutralizantes para su uso clínico.[15]​

Referencias editar

  1. ↑ a b c d e Corrêa MM, Sampaio SV, Lopes RA, etal (julio de 1997). «Biochemical and histopathological alterations induced in rats by Tityus serrulatus scorpion venom and its major neurotoxin tityustoxin-I». Toxicon 35 (7): 1053-67. PMID 9248004. doi:10.1016/S0041-0101(96)00219-X. 
  2. ↑ a b c d e Novello JC, Arantes EC, Varanda WA, Oliveira B, Giglio JR, Marangoni S (abril de 1999). «TsTX-IV, a short chain four-disulfide-bridged neurotoxin from Tityus serrulatus venom which acts on Ca2+-activated K+ channels». Toxicon 37 (4): 651-60. PMID 10082164. doi:10.1016/S0041-0101(98)00206-2. 
  3. ↑ a b c Clemente GT, Rossoni RB, Safe JM, Freire-Maia L (febrero de 1999). «Effects of crude venom, tityustoxin and toxin Ts-gamma from Tityus serrulatus scorpion on secretion and structure of the rat submandibular gland». Arch. Oral Biol. 44 (2): 103-10. PMID 10206328. doi:10.1016/S0003-9969(98)00109-5. 
  4. ↑ a b c Mesquita MB, Moraes-Santos T, Moraes MF (febrero de 2003). «Centrally injected tityustoxin produces the systemic manifestations observed in severe scorpion poisoning». Toxicol. Appl. Pharmacol. 187 (1): 58-66. PMID 12628585. doi:10.1016/S0041-008X(02)00036-4. 
  5. ↑ Werkman TR, Gustafson TA, Rogowski RS, Blaustein MP, Rogawski MA (agosto de 1993). «Tityustoxin-K alpha, a structurally novel and highly potent K+ channel peptide toxin, interacts with the alpha-dendrotoxin binding site on the cloned Kv1.2 K+ channel». Mol. Pharmacol. 44 (2): 430-6. PMID 8355670. 
  6. ↑ Legros C, Oughuideni R, Darbon H, Rochat H, Bougis PE, Martin-Eauclaire MF (julio de 1996). «Characterization of a new peptide from Tityus serrulatus scorpion venom which is a ligand of the apamin-binding site». FEBS Lett. 390 (1): 81-4. PMID 8706835. doi:10.1016/0014-5793(96)00616-3. 
  7. ↑ a b Casali TA, Gomez RS, Moraes-Santos T, Gomez MV (junio de 1995). «Differential effects of calcium channel antagonists on tityustoxin and ouabain-induced release of [3H]acetylcholine from brain cortical slices». Neuropharmacology 34 (6): 599-603. PMID 7566495. doi:10.1016/0028-3908(95)00019-3. 
  8. ↑ Conceicao IM, Lebrun I, Cano-Abad M, etal (junio de 1998). «Synergism between toxin-gamma from Brazilian scorpion Tityus serrulatus and veratridine in chromaffin cells». Am. J. Physiol. 274 (6 Pt 1): C1745-54. PMID 9611141. 
  9. ↑ a b Pessini AC, Takao TT, Cavalheiro EC, etal (octubre de 2001). «A hyaluronidase from Tityus serrulatus scorpion venom: isolation, characterization and inhibition by flavonoids». Toxicon 39 (10): 1495-504. PMID 11478957. doi:10.1016/S0041-0101(01)00122-2. 
  10. ↑ Matteson DR, Blaustein MP (septiembre de 1997). «Scorpion toxin block of the early K+ current (IKf) in rat dorsal root ganglion neurones». J. Physiol. (Lond.) 503 (Pt 2): 285-301. PMC 1159863. PMID 9306273. doi:10.1111/j.1469-7793.1997.285bh.x. 
  11. ↑ Rogowski RS, Krueger BK, Collins JH, Blaustein MP (febrero de 1994). «Tityustoxin K alpha blocks voltage-gated noninactivating K+ channels and unblocks inactivating K+ channels blocked by alpha-dendrotoxin in synaptosomes». Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 91 (4): 1475-9. PMC 43182. PMID 7509073. doi:10.1073/pnas.91.4.1475. 
  12. ↑ Salgado AH, Prado MA, Moraes-Santos T, Romano-Silva MA, Gomez MV (junio de 1997). «Tityustoxin-induced release of ATP from rat brain cortical synaptosomes». Neurosci. Lett. 229 (2): 113-6. PMID 9223604. doi:10.1016/S0304-3940(97)00436-9. 
  13. ↑ Lima, Freire-Maia L (1977). «Cardiovascular and respiratory effects induced by intracerebroventricular injection of scorpion toxin (tityustoxin) in the rat». Toxicon 15 (3): 225-34. PMID 867438. doi:10.1016/0041-0101(77)90048-4. 
  14. ↑ Mesquita MB, Moraes-Santos T, Moraes MF (octubre de 2002). «Phenobarbital blocks the lung edema induced by centrally injected tityustoxin in adult Wistar rats». Neurosci. Lett. 332 (2): 119-22. PMID 12384225. doi:10.1016/S0304-3940(02)00932-1. 
  15. ↑ Guatimosim SC, Kalapothakis E, Diniz CR, Chávez-Olórtegui C (enero de 2000). «Induction of neutralizing antibodies against Tityus serrulatus toxins by immunization with a recombinant nontoxic protein». Toxicon 38 (1): 113-21. PMID 10669016. doi:10.1016/S0041-0101(99)00138-5. 
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