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Clomifeno

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El Clomifeno, también llamado citrato de clomifeno (CC), es un compuesto no esteroideo que posee propiedades estrogénicas y antiestrogénicas, siendo estas últimas predominantes en su isómero E. Es un estimulador de la ovulación o Modulador Selectivo del Receptor de Estrógeno (SERM), que se prescribe para tratar la infertilidad anovulatoria en mujeres que pueden ovular y cuyo compañero es fértil. Este medicamento modula la función de la hipófisis anterior, inhibiendo la retroalimentación negativa ejercida por los estrógenos endógenos, lo que resulta en un incremento de la liberación de gonadotropinas LH y FSH. Se absorbe en el tracto gastrointestinal, metabolizado en el hígado y excretado a través de la bilis. Su vida media biológica es de 5 días. [20]

Historia

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Este fármaco, fue sintetizado por Frank Palopoli en 1956 durante su trabajo en la compañía Merrell.  Palopoli logró inducir la ovulación en mujeres por primera vez en 1961. Fue aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) en 1967. Inicialmente, el clomifeno se utilizó para tratar el síndrome de ovario poliquístico y otras condiciones anovulatorias donde la actividad ovárica podría confirmarse mediante hemorragia por privación de la progesterona. En la actualidad, el clomifeno se emplea solo o en combinación con gonadotropina humana menopáusica y hormona foliculoestimulante, para aumentar el número de folículos preovulatorios en pacientes con infertilidad inexplicable y aquellos que requieren inseminación artificial. El desarrollo del clomifeno marcó un hito en la endocrinología reproductiva. A lo largo de las décadas de 1950 y 1960, los investigadores buscaron tratamientos efectivos para la anovulación, una de las principales causas de infertilidad femenina.[14,15]

Descripción

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El Clomifeno, es derivado del trifeniletileno estilbeno.  Su síntesis implica la disolución del intermedio N, N-diethyl-2-[4-(1,2-fenilbenceno-1-hidroxi) fenoxi] etamina en un disolvente orgánico, seguido de la adición de un agente colorante. Este método, que puede emplear diversos disolventes y agentes colorantes como diclorometano, triclorometano, tolueno, fósforo triclórico, oxicloruro de fósforo o pentacloruro de fósforo, permite una síntesis en un solo paso del producto final, N, N-diethyl-2-[4-(1,2-fenilbenceno-2-clorovinil) fenoxi] etamina. Este enfoque ofrece ventajas significativas en términos de costo, simplicidad y rendimiento comparado con métodos anteriores, los cuales requieren múltiples pasos y el uso de catalizadores. La eficiencia y control del proceso permiten la obtención de mezclas de isómeros cis-trans en diferentes proporciones, destacando su potencial para aplicaciones comerciales. [21]

Farmacocinética

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Vías de administración

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El citrato de clomifeno se puede administrar vía oral y  está disponible en tabletas de 50 mg. La dosis es de 50 mg diarios (1 comprimido) durante 5 días.[13]

Absorción

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El clomifeno se absorbe bien tras la administración oral, alcanzando concentraciones plasmáticas máximas aproximadamente entre 5 a 7 horas después de la ingesta.

Biodisponibilidad

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La biodisponibilidad del clomifeno es alta, superior al 90%. La absorción puede verse afectada por factores como la presencia de alimentos y el pH gastrointestinal.[13]    

Distribución

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El clomifeno tiene un volumen de distribución mayor a 4000 L, Se une a proteínas plasmáticas, con una tasa de unión de aproximadamente 90%. El clomifeno se acumula en los tejidos adiposos debido a su naturaleza altamente lipofílica. Esta acumulación puede contribuir a su prolongada vida media.[22]

Metabolismo y metabolitos

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El clomifeno es metabolizado en el hígado por el sistema enzimático del citocromo P450. En específico, el CYP2D6 es el principal responsable del metabolismo del citrato de clomifeno. Con respecto a sus metabolitos, en microsomas de hígado de rata se identificaron 4-hidroxi-, N-desetil- y n-óxido; sin embargo, en humanos la excreción fecal arrojó solamente el metabolito 4-hidroxiclomifeno. El polimorfismo de CYP2D6 podría afectar la producción de metabolitos activos.[16,17]

Excreción

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Aproximadamente el 50% de la dosis de clomifeno administrada por vía oral se excreta en la orina (8%) y las heces (42%). Sin embargo, las trazas del fármaco se continúan excretando por al menos seis semanas. La vida media de excreción es de 5 días. [13,15]

Farmacodinámica

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Mecanismo de acción

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El clomifeno es un derivado no esteroide del trifeniletileno que actúa como un modulador selectivo del receptor de estrógeno (SERM). Consiste en una mezcla no racémica de zuclomifeno (~38%) y enclomifeno (~62%), cada uno de los cuales tiene propiedades farmacológicas únicas.  

El clomifeno activa el ERα en el contexto de niveles basales bajos de estrógeno y bloquea parcialmente el receptor en el contexto de niveles basales altos de estrógeno. Por el contrario, es un antagonista del ERβ .  El clomifeno tiene efectos antiestrogénicos en el útero . Hay poca investigación clínica sobre la influencia del clomifeno en muchos tejidos diana, como los lípidos , el sistema cardiovascular y las mamas . Se han observado efectos positivos del clomifeno sobre los huesos . Se ha descubierto que el clomifeno disminuye los niveles del factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1) en mujeres. [40]

El clomifeno es un ligando de ER de acción prolongada , con una retención nuclear de más de 48 horas.  El clomifeno es un profármaco que se activa a través de vías metabólicas similares a las de los SERM de trifeniletileno relacionados, tamoxifeno y toremifeno . La afinidad del clomifeno por el ER en relación con el estradiol varía de 0,1 a 12% en diferentes estudios, que es similar al rango del tamoxifeno (0,06-16%).  El 4-hidroxiclomifeno, un metabolito activo principal del clomifeno, y el afimoxifeno (4-hidroxitamoxifeno), un metabolito activo principal del tamoxifeno, muestran un 89-251% y un 41-246% de la afinidad del estradiol por el ER en células de cáncer de mama MCF-7 humanas , respectivamente. Las afinidades de ER de los isómeros de 4-hidroxiclomifeno fueron 285% para ( E )-4-hidroxiclomifeno y 16% para  (Z)-4-hidroxiclomifeno en relación con el estradiol. El 4-hidroxi- N -desmetilclomifeno tiene una afinidad similar al 4-hidroxiclomifeno para el ER. En un estudio, las afinidades del clomifeno y sus metabolitos para el ERα fueron ~100 nM para el clomifeno, ~2,4 nM para el 4-hidroxiclomifeno, ~125 nM para el N -desmetilclomifeno y ~1,4 nM para el 4-hidroxi- N -desmetilclomifeno.  [40,41]

Aunque el clomifeno tiene algún efecto estrogénico, la propiedad antiestrogénica es la fuente principal para estimular la ovulación. Actúa como agonista de los receptores estrogénicos hipofisarios, estimulando la secreción de hormonas gonadotropinas hipofisarias al bloquear el efecto de inhibición de los estrógenos en los sitios receptores estrogénicos (ERs). Esto produce un aumento en la frecuencia del pulso de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) hipotalámica y las concentraciones circulantes de la hormona folículo estimulante (FSH) y la hormona luteinizante (LH).

Efectos farmacológicos

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Entre los efectos más importantes del clomifeno se encuentra la inducción de la ovulación, esencial para el tratamiento de la infertilidad. El principal efecto farmacológico es bloquear los receptores estrogénicos nucleares por un periodo prolongado, agotando en última instancia la concentración de receptores estrogénicos al interferir con el proceso normal de reposición de los receptores de estrógeno[42],como resultado hay un aumento de liberación  de gonadotropinas como lo son la FSH (Hormona foliculoestimulante) y LH (Hormona luteinizante). Ambas hormonas tienen funciones claves en el sistema reproductor femenimo y masculino.

Efectos en mujeres:

  • FSH: Estimula el crecimiento y maduración de los folículos ováricos.
  • LH: Provoca la ovulación, liberando el óvocito secundario del folículo de Graaf, estimula la formación del cuerpo lúteo a partir del folículo roto.
     
    El clomifeno actúa bloqueando los receptores de estrógeno en la hipófisis anterior, lo que provoca un aumento en la liberación y producción de las hormonas foliculoestimulante (FSH) y luteinizante (LH), promoviendo el desarrollo y la maduración de los folículos ováricos y, finalmente, la ovulación.

Efectos en hombres:

 
El clomifeno actúa bloqueando los receptores de estrógeno en la hipófisis anterior, lo que provoca un aumento en la liberación y producción de las hormonas foliculoestimulante (FSH) y luteinizante (LH). En hombres, este aumento de FSH y LH estimula la producción de testosterona y la espermatogénesis, mejorando la fertilidad y la función reproductiva.

Interacciones

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Ver Interacción farmacológica  [36,38]

Fármaco Resultados de la interacción
Metformina La adición de metformina al citrato de clomifeno es beneficiosa para mejorar las tasas de ovulación, embarazo y nacidos vivos en mujeres con síndrome de ovario poliquístico con RCC en lugar de persistir con más ciclos de tratamiento con citrato de clomifeno solo.
Gonadotrofinas Podrían utilizarse como terapia farmacológica de segunda línea en mujeres anovulatorias con síndrome de ovario poliquístico y fracaso del citrato de clomifeno.
Letrozol Se ha demostrado que el uso de letrozol como tratamiento farmacológico de segunda línea para la inducción de la ovulación en mujeres anovulatorias con SOP resistente al citrato de clomifeno y sin otros factores de infertilidad mejora las tasas de ovulación.
Progestina El citrato de clomifeno es un coadyuvante eficaz para aliviar la supresión hipofisaria en el protocolo PPOS; sin embargo, no tiene impacto en los resultados clínicos.
Antidepresivos Puede haber una mayor incidencia de síntomas psicológicos adversos

Uso clínico

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Infertilidad anovulatoria u oligoovulatoria (inducción de la ovulación)

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Es una de las causas de esterilidad femenina, donde los ovarios no liberan óvulos durante todo el ciclo menstrual, como consecuencia no se producirá la fecundación.

Un artículo de la Clínica de Obstetricia y Ginecología North Am, establece que el citrato de clomifeno es el medicamento de primera línea indicado para la infertilidad anovulatoria y oligoovulatorias en mujeres que desean quedar en embarazo. Aquellas con síndrome de ovario poliquístico, comprenden el mayor porcentaje de mujeres anovulatorias que buscan atención de fertilidad y son las que tienen más probabilidades de beneficiarse del clomifeno.[33]

Un estudio controlado aleatorio sobre el uso del clomifeno y metformina para tratar la infertilidad de mujeres con síndrome de ovario poliquístico. Para el estudio se asignaron aleatoriamente 626 mujeres infértiles con síndrome de ovario poliquístico,a las que se les administró clomifeno más placebo, metformina de liberación prolongada más placebo o una combinación de metformina y clomifeno durante hasta 6 meses. La tasa de nacidos vivos fue del 22,5% (47 de 209 sujetos) en el grupo de clomifeno, del 7,2% (15 de 208) en el grupo de metformina y del 26,8% (56 de 209) en el grupo de terapia combinada.

Se demostró que el clomifeno es superior a la metformina para lograr un nacimiento vivo en mujeres infértiles con síndrome de ovario poliquístico, aunque el parto multiple es una complicación.[45]

Infertilidad masculina (induccion de la espermatogénesis)

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HIPOGONADISMO: El hipogonadismo en hombres, es un problema prevalente, cuya frecuencia aumenta a medida que los hombres envejecen. Debido a una disfunción testicular genera una deficiencia en la síntesis de testosterona y/o espermatogénesis. En un estudio de tipo terapia (serie de caso), se concluye que el citrato de clomifeno se puede usar como tratamiento alternativo a la suplementación con testosterona para jóvenes con hipogonadismo. Este estudio muestra que el clomifeno es un fármaco seguro y eficaz para dicha afección cuando se desea mantener la fertilidad.[34]

NIVELES BAJOS DE TESTOSTERONA EN HOMBRES OBESOS TRATADOS CON METFORMINA: Los niveles bajos de testosterona, se encuentra a menudo en hombres que padecen diabetes mellitus tipo II e intolerancia a la glucosa. En un estudio aleatorizado, doble ciego, con placebo, se determinó el uso de clomifeno como tratamiento en hombres con bajos niveles séricos de testosterona con trastornos dismetabolismo tratados con metformina. Se concluyó que una dosis leve con clomifeno podría aumentar significativamente los niveles de testosterona con pocas modificaciones en los parámetros clínicos y metabólicos.[35]

Efectos Adversos

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La incidencia y severidad de los efectos adversos del citrato de clomifeno tienden a estar relacionadas con la dosis utilizada [19, 20].  Los más comúnmente reportados incluyen:

Pueden ocurrir alteraciones visuales transitorias como:

  • Manchas o destellos
  • Visión borrosa.

Reacciones cutáneas como:

En el sistema nervioso central han incluido:

CARCINOGENICIDAD

Se han reportado varias asociaciones entre la terapia con fármacos para estimular la ovulación, como el citrato de clomifeno y gonadotropinas, y el posterior desarrollo de cáncer de ovario. Una revisión de estudios epidemiológicos y de cohortes sugiere que el clomifeno no está asociado con un aumento en el riesgo de cáncer de ovario cuando se usa por menos de 12 ciclos, aunque existen resultados conflictivos y limitaciones en los datos que deben considerarse. [20]

No existe asociación entre el uso de citrato de clomifeno y el riesgo de cáncer de ovario, mama, útero, cuello uterino, endometrio, pulmón, colorrectal y linfoma. Sin embargo, el riesgo aumentó especialmente después de 6 ciclos de uso y especialmente en mujeres nuligrávidas. El uso de clomifeno debe restringirse a 6 ciclos. Además, en casi todos los estudios se encontró que el riesgo de melanoma maligno y cáncer de tiroides era mayor entre las mujeres tratadas con clomifeno.[19,20]

Se ha encontrado que el uso de clomifeno para tratamiento de fertilidad aumenta el riesgo de cáncer de ovario y endometrio, especialmente en mujeres nulíparas. Adicionalmente, existen mayores riesgos de cáncer de mama, melanoma maligno y linfoma no Hodgkin después del tratamiento con este medicamento para la inducción de la ovulación, que fueron más pronunciados entre las mujeres que esperaron más de un año para concebir, lo que tal vez represente una relación dosis-respuesta. Por lo tanto, es importante evaluar el riesgo de cáncer de ovario en mujeres y los riesgos asociados con dosis acumulativas de medicamentos para la fertilidad.[43,44]

Para la evaluación de las reacciones adversas (RAM) se tendrán en cuenta los criterios de la CIOSM.

Reacciones adversas a clomifeno
Sistema implicado Grupo CIOSM Tipo de reacción
Muy frecuentes Sofocos, molestias abdominales
Frecuentes Dolor de cabeza, visión borrosa, náuseas, vómitos
Poco frecuentes Mareos, insomnio
Raros Erupciones cutáneas, reacciones alérgicas
Muy raros Síndrome de hiperestimulación ovárica, embarazos múltiples

Contraindicaciones[19,20]

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Principalmente pacientes con hipersensibilidad a su principio activo que es citrato de clomifeno o a alguno de sus excipientes incluidos en la sección 1.2 de [PRESENTACIONES].

También tener precaución en pacientes:

CONTRAINDICACIÓN DE CLOMIFENO EN EL EMBARAZO

  1. Categoría de embarazo:

Está clasificado como factor de riesgo X, por lo que su uso es contraindicado en mujeres embarazadas debido a los riesgos potenciales para el feto. Malformaciones congenita y estructurales en estudios de reproducción animal.[19]

CONTRAINDICACIÓN DE CLOMIFENO EN LA LACTANCIA

Tiene un efecto de reducción de leche materna debido a su mecanismo de acción que implica la modificación de los niveles hormonales, incluyendo estrógenos, importantes para la lactancia. Por lo que el clomifeno puede disminuir la lactancia.[19, 20]

Sobredosis

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No se ha reportado caso de intoxicación aguda. Pero en caso de una sobredosis de clomifeno puede resultar en una variedad de síntomas debido a su acción farmacológica sobre el sistema endocrino y otros sistemas del cuerpo.

  • Síntomas más comunes: náuseas, vómitos, sofocos, trastornos visuales, hipertrofia ovárica con dolor abdominal y pélvico, sangrado uterino anormal, posible desarrollo de quistes ováricos.
  • Tratamiento: No existe un antídoto específico para la sobredosis del clomifeno. Se aconsejan medidas sintomáticas y de soporte.

Presentaciones

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1.1 Forma Farmacéutica

Viene en presentación de comprimido; comprimido blanco, biconvexos, redondos, ranurados en una de las caras. El comprimido puede dividirse en dosis iguales.

1.2 Lista de excipientes

Por sus propiedades fisicoquímicas y requisitos de conservación, entre los excipientes habituales para este producto nos podemos encontrar con los siguientes:

Uso veterinario[editar código]

El uso de clomifeno en medicina veterinaria es menos común que en humanos, pero puede aplicarse en ciertos casos para tratar problemas reproductivos en animales. En un estudio se intentó inducir la ovulación en novillas prepúberes cruzadas mediante el uso de citrato de clomifeno (un antiestrógeno) y hCG (Gonadotropina coriónica humana). La hipótesis era que el citrato de clomifeno, al ser un antiestrógeno, eliminaría el efecto de retroalimentación negativa del estrógeno sobre la liberación de gonadotropinas hipofisarias. Las gonadotropinas elevadas apoyarian el crecimiento folicular ovárico hasta un punto en el que la hCG induciria la ovulación.’’ (Ubaid-Ur-Rehman, Ali, S., Ahmad, N., Khanum, S. A., & Zubair, M. (2014)) [ 31]

Otros usos

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Usos no incluidos en el registro sanitario (Off Label)

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El uso de clomifeno está aprobado para el tratamiento a corto plazo de la infertilidad femenina. Sin embargo, dentro de sus usos no incluidos en el registro sanitario (Off Label), se encuentra el tratamiento para el hipogonadismo en hombres. Esto es, porque mejora los niveles séricos de testosterona, los síntomas de hipogonadismo y la consecuente infertilidad en hombres. Un ejemplo de esto, es el uso no autorizado del clomifeno para el tratamiento del hipogonadismo en hombres que han dejado de fumar y que es inducido por esteroides anabólicos androgénicos. La utilización de esteroides anabólicos androgénicos sin receta médica está asociado a hipogonadismo y riesgos metabólicos, cardiovasculares y de salud mental. [23]

La SUNCT es un tipo de cefalea primaria que se caracteriza por episodios frecuentes de dolor unilateral, acompañados de síntomas autonómicos craneales. El uso de citrato de clomifeno para el tratamiento de los ataques de cefalea neuralgiforme unilateral primaria de corta duración (SUNCT) ha demostrado ser efectivo.[37]

Uso recreacional

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Algunas personas pueden usar clomifeno y otros esteroides anabólicos de manera recreativa para mejorar su apariencia física o aumentar su masa muscular. Sin embargo, mientras los deportistas pueden buscar potenciar su rendimiento atlético, velocidad y masa muscular mediante la administración de testosterona sintética (esteroides anabólicos), esto eleva los niveles de testosterona en la sangre por encima de los niveles fisiológicos normales, lo cual es peligroso debido a los efectos secundarios. Esta práctica conlleva sanciones debido a las regulaciones que prohíben a los atletas profesionales el uso de sustancias para mejorar el rendimiento. En contraste, el citrato de clomifeno es utilizado por algunos atletas para contrarrestar los efectos del hipogonadismo o para mitigar los efectos secundarios del uso prolongado de esteroides anabólicos, ya que puede incrementar los niveles de testosterona de manera segura y controlada. [26]

El clomifeno está incluido en la lista de la Agencia Mundial Antidopaje de agentes dopantes ilegales en el deporte. Está incluido en la lista porque es una "sustancia antiestrogénica". [39]

Controversias

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El uso off-label y recreacional de clomifeno ha generado varias controversias, tales como:

  1. Efectos secundarios: El uso de clomifeno fuera de las indicaciones aprobadas puede conllevar riesgos, incluyendo alteraciones visuales, cambios de humor y problemas hepáticos.[23]
  2. Regulación y control: La facilidad con la que algunos deportistas obtienen clomifeno sin receta médica ha planteado preocupaciones sobre la regulación y la necesidad de un control más estricto.26]
  3. Ética en el deporte: El uso de clomifeno para mejorar el rendimiento plantea cuestiones éticas y de equidad en el deporte profesional.[26]

Anécdotas

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En el programa televisivo "Los Simpson", el episodio ‘’Mal comportamiento’’ (temporada 11, episodio 7) en este episodio, Apu Nahasapeemapetilon y su esposa Manjula Nahasapeemapetilon enfrentan un desafío inesperado cuando se convierten en padres de octillizos. Todo comienza porque Manjula, desesperada por tener hijos, empieza un tratamiento de fertilidad. El clomifeno es un medicamento utilizado para estimular la ovulación en mujeres con problemas de fertilidad, aumentando la probabilidad de múltiples nacimientos (aunque raramente resulta en octillizos), Manjula da a luz a octillizos debido a la sobreestimulación de sus ovarios porque varios personajes como Marge, Homero, Bart y Lisa le dieron el medicamento en repetidas ocasiones. Uno de los efectos secundarios conocidos del clomifeno es un mayor riesgo de nacimientos múltiples, aunque generalmente gemelos y no octillizos.[25]

Bibliografía

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Referencias

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